Een fase I-studie om de farmacokinetiek en veiligheid van capivasertib te onderzoeken bij deelnemers met matige leverinsufficiëntie

Belangrijkste insluitingscriteria:

• Lichaamsgewicht van minimaal 50 kg en Body Mass Index (BMI) tussen ≥ 18 tot ≤ 40 kg/m2.
• Anticonceptiegebruik door deelnemers of partners van deelnemers moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische onderzoeken.
• Deelnemers moeten geschikte aderen hebben voor canulatie of herhaalde veneuze punctie.
• Niet-roker, gedefinieerd als een deelnemer die nooit heeft gerookt of die minstens 3 maanden voor het screeningsbezoek is gestopt met roken of het gebruik van andere nicotine-/nicotinebevattende producten.
• Ondersteunende documenten die de hepatische beperking van de deelnemer bevestigen, moeten beschikbaar zijn (een leverbiopsie heeft de voorkeur maar is niet verplicht); deelnemers moeten door de onderzoeker worden geclassificeerd als Child Pugh klasse B.
• Deelnemers moeten voldoen aan de classificatie van het National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) van totaal bilirubine 1,5 tot 3* bovengrens van normaal (ULN) en elke aspartaataminotransferase/transaminase (AST) voor matige hepatische beperking.
• Stabiele hepatische beperking
• Voor deelnemers met normale leverfunctie: Bilirubine < 1,5 × ULN, alanineaminotransferase (ALT), AST, albumine, alkalische fosfatase (ALP), gamma-glutamyltransferase (GGT) < 1,2 × ULN. Creatinine < ULN. Witte bloedcelaantal > ondergrens van normaal (LLN).

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

• Enig bewijs van ziekten (zoals ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, significant aneurysma, niertransplantatie en actieve bloedingziekten) die het ongewenst maken voor de deelnemer om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zouden brengen.
• Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoening, onvermogen om het geformuleerde product in te slikken, of eerdere significante darmresectie die voldoende absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van capivasertib zou verhinderen.
• Geschiedenis van primaire maligniteit, behalve maligniteit behandeld met curatieve intentie zonder bekende actieve ziekte ≥ 2 jaar voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en met laag risico op recidief. Uitzonderingen zijn adequaat verwijderde niet-melanoom huidkanker en curatief behandeld in situ ziekte.
• Actieve tuberculose-infectie.
• Bekende Human Immunodeficiency Virus (HIV) infectie, actieve hepatitis B of C infectie, positieve hepatitis C-antilichaam, en/of positieve hepatitis B-virusoppervlakte-antigeen.
• Klinisch significante afwijkingen van glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door HemoglobineA1c (HbA1c) ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol) bij screening.
• Matige of ernstige nierdysfunctie volgens leeftijdsgerelateerde creatinineklaring geschat met de CKD-EPI-formule (d.w.z. creatinineklaring minder dan 60 mL/min).
• Fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie.
• Aanwezigheid van een hepatocellular carcinoma of acute leverziekte veroorzaakt door een infectie of geneesmiddeltoxiciteit.
• Ernstige portale hypertensie of chirurgische porto-systemische shunts.
• Biliaire obstructie of andere oorzaken van hepatische beperking niet gerelateerd aan parenchymale aandoening en/of ziekte van de lever.
• Klinisch relevante hepatische encefalopathie (graad 3 of hoger).
• Ernstige ascites.
• Oesofageale varixbloeding (tenzij geband) in de afgelopen 2 maanden.
• Post-levertransplantatie.