Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit von Capivasertib bei Teilnehmern mit moderater Leberfunktionseinschränkung

Wichtige Einschlusskriterien:

• Körpergewicht von mindestens 50 kg und Body-Mass-Index (BMI) zwischen ≥ 18 und ≤ 40 kg/m².
• Die Verhütungsmittelverwendung durch Teilnehmer oder Teilnehmerpartner sollte mit den lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für die Teilnahme an klinischen Studien übereinstimmen.
• Teilnehmer müssen geeignete Venen für die Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion haben.
• Nichtraucher, definiert als Teilnehmer, der zuvor nicht geraucht hat oder der das Rauchen oder die Verwendung anderer Nikotin-/nikotinhaltiger Produkte mindestens 3 Monate vor dem Screening-Besuch eingestellt hat.
• Unterlagen, die die hepatische Beeinträchtigung des Teilnehmers bestätigen, müssen verfügbar sein (eine Leberbiopsie ist vorzuziehen, aber nicht zwingend erforderlich); Teilnehmer müssen vom Prüfarzt als Child-Pugh-Klasse B eingestuft werden.
• Teilnehmer müssen die Klassifikation der National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) für moderate hepatische Beeinträchtigung erfüllen: Gesamtbilirubin 1,5- bis 3-fach über der oberen Normgrenze (ULN) und beliebige Aspartat-Aminotransferase/Transaminase (AST).
• Stabile hepatische Beeinträchtigung.
• Für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion: Bilirubin < 1,5 × ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT), AST, Albumin, alkalische Phosphatase (ALP), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) < 1,2 × ULN. Kreatinin < ULN. Leukozytenzahl > untere Normgrenze (LLN).

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Jegliche Anzeichen von Erkrankungen (wie schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, signifikantem Aneurysma, Nierentransplantation und aktiven Blutungsleiden), die die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie unerwünscht machen oder die die Protokollkonformität gefährden würden.
• Therapierefraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von Capivasertib verhindern würde.
• Anamnese einer primären Malignität, außer bei Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem Rückfallrisiko. Ausnahmen umfassen adäquat resezierte nicht-melanozytäre Hautkrebsarten und kurativ behandelte In-situ-Erkrankungen.
• Aktive Tuberkuloseinfektion.
• Bekannte HIV-Infektion, aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, positiver Hepatitis-C-Antikörper und/oder positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen.
• Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, definiert durch Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol) beim Screening.
• Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung gemäß altersbezogener Kreatinin-Clearance, geschätzt mit der CKD-EPI-Formel (d.h. Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min).
• Fluktuierende oder sich rasch verschlechternde Leberfunktion.
• Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms oder einer akuten Lebererkrankung durch Infektion oder Arzneimitteltoxizität.
• Schwere portale Hypertonie oder chirurgische portosystemische Shunts.
• Gallengangsobstruktion oder andere Ursachen der hepatischen Beeinträchtigung, die nicht mit einem Parenchymschaden und/oder einer Lebererkrankung zusammenhängen.
• Klinisch relevante hepatische Enzephalopathie (Grad 3 oder höher).
• Schwerer Aszites.
• Ösophagusvarizenblutung (sofern nicht gebandet) innerhalb der letzten 2 Monate.
• Nach Lebertransplantation.