Een studie van CSTI-500 bij patiënten met het syndroom van Prader-Willi

Inclusiecriteria:

1. Over het algemeen gezonde mannelijke en vrouwelijke personen tussen 13 en 50 jaar, inclusief
2. Gedocumenteerde medische voorgeschiedenis van PWS bevestigd door genetische testen en PWS Voedingsfase 3
3. CGI-S-score ≥4 bij screening en baseline (gedrag)
4. Totale screenings-HQ-CT-scores ≥13
5. Deelnemers mogen geen SSRI, SNRI, DNRI (bupropion), tricyclische antidepressiva, stimulerende middelen, antipsychotica en MAO-remmers gebruiken binnen 30 dagen voor de screening en moeten bereid zijn deze medicatie niet te starten tijdens de studie. Fluoxetine is uitgesloten tenzij de behandeling >6 maanden voor de screening is gestaakt.
6. Verzorger/ouder moet ermee instemmen de deelnemer naar de locatie te brengen voor de bezoeken, bij de deelnemer te blijven tijdens toegestane bezoekmomenten en vragen te beantwoorden.
7. Verzorger/ouder is bereid geïnformeerde toestemming te verlenen en gaat akkoord met de vereiste studievoorwaarden, inclusief telemedische bezoeken, duurvereisten voor bezoeken en consistente zorg te bieden.
8. Verzorgers moeten akkoord gaan met het invullen van alle vereiste studiebeoordelingen.
9. Deelnemers die niet zelf kunnen instemmen maar wel in staat zijn, zullen instemming verlenen.

10. Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Niet-zwangerschap wordt voor alle vrouwen bevestigd door een urinetest voor zwangerschap uitgevoerd bij de screening en bij het baselinebezoek voor inschrijving in de studie. Als zij vruchtbaar zijn, gaat de deelnemer/verzorger akkoord met het gebruik van een van de geaccepteerde anticonceptieregimes van screening tot de eerste toediening van het studiemedicijn, tijdens de studie en gedurende minimaal 30 dagen na de laatste dosis van het studiemedicijn. Een acceptabele anticonceptiemethode omvat een van de volgende:

    1. Hormonale anticonceptie (anticonceptiepillen, injecteerbare/implanteerbare/inserteerbare hormonale anticonceptieproducten, transdermale pleister)
    2. Spiraaltje (met of zonder hormonen)
    3. OF gaat akkoord met het gebruik van een dubbele barrièremethode (bijv. condoom en zaaddodend middel) tijdens de studie en gedurende minimaal 30 dagen na de laatste dosis van het studiemedicijn.
    4. De onderzoeker kan zijn oordeel en vertrouwdheid met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer gebruiken om te begrijpen welke vorm van anticonceptie het beste is en ook om te bepalen of onthouding een optie is die 100% effectiviteit zou bereiken.
11. Als de vrouw niet-vruchtbaar is - chirurgisch steriel (d.w.z. volledige hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of tubaligatie ondergaan) of postmenopauzaal is (minstens 1 jaar zonder menstruatie) bevestigd door follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarden van ≥40 mIU/ml. Geen anticonceptiegebruik vereist.
12. Tenzij steriel, moet een mannelijke deelnemer/verzorger akkoord gaan met het gebruik van een dubbele barrièremethode (bijv. condoom en zaaddodend middel).

13. Voor volwassenen moet de systolische bloeddruk liggend ≤140 mmHg en ≥100 mmHg zijn; diastolische bloeddruk moet ≤80 mmHg en ≥60 mmHg zijn bij screening. Hartslag moet ≥50 bpm en ≤100 bpm zijn. Hartslagstijging bij staan moet binnen aanvaardbaar bereik liggen (zie exclusiecriterium 10).

    Voor adolescenten, een systolische en diastolische bloeddruk tussen het 5e en 90e percentiel voor leeftijd en geslacht.

    a. Twee herhaalde metingen binnen 10 minuten na de eerste meting zijn toegestaan naar goeddunken van de onderzoeker. Als deze optie wordt gebruikt, wordt de laatst verkregen meting gebruikt voor bepaling van geschiktheid. Gemiddelden worden niet gebruikt.

14. Alle gelijktijdige medicatie, inclusief bloeddrukmedicatie en type 2 diabetesmedicatie, moet stabiel zijn gedurende ≥3 maanden voor screening (≤10% verandering) en er mogen geen opzettelijk geplande medicatiewijzigingen (doseringwijziging, start, stop) zijn tijdens de studie. Supplementen en vitamines worden niet als gelijktijdige medicatie beschouwd voor geschiktheidsdoeleinden.
15. Vermelde bereidheid om alle studieprocedures te volgen, inclusief bezoeken, beperkingen en beschikbaarheid gedurende de studie.

Exclusiecriteria:

1. Deelname aan een klinische studie met een onderzoeksmedicijn/-apparaat binnen 3 maanden voor screening of tijdens de studie
2. PWS-diagnose van UPD (maternale uniparentale disomie).
3. Huidig gebruik van DCCR of als eerder gebruikt, moet minimaal 4 weken voor screening gestopt zijn.
4. Recent gebruik (binnen 3 maanden) van afslankmiddelen, inclusief voorgeschreven medicatie, kruidengeneesmiddelen en afslanksupplementen. Ozempic, voor diabetes, zou worden uitgesloten vanwege het effect op gewichtsverlies.
5. Geschiedenis van bariatrische chirurgie of grote chirurgie binnen 6 maanden voor screening of gepland tijdens de studie.
6. Elke maligniteit in de 2 jaar voor screening (uitgezonderd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ die succesvol zijn behandeld).

7. Huidige lever-, long-, hart- of GI-aandoening die naar verwachting de studiedeelname nadelig zou beïnvloeden. Stabiele aandoeningen, zoals astma of gecontroleerde hypertensie, zijn niet uitgesloten. Leveraandoening of leverschade aangegeven door abnormale leverfunctietesten, ALT, AST, alkalische fosfatase of serum bilirubine (≥3x ULN voor een van deze testen).

   a. Deelnemers met verminderde leverfunctie (Child-Pugh-scores A, B, C)

8. Onverklaarde geschiedenis of aanwezigheid van combinatie van onverklaarde symptomen, zoals duizeligheid, syncope, vermoeidheid, hartkloppingen/tachycardie, hoofdpijn of inspanningsintolerantie.
9. Verboden medicatie omvat SSRI, SNRI, DNRI (bupropion), tricyclische antidepressiva, stimulerende middelen, antipsychotica, MAO-remmers, fluoxetine, stemmingsstabilisatoren en GLP-1-agonisten

10. Aanwezigheid van posturale orthostatische tachycardiesyndroom (POTS) om welke reden dan ook, gedefinieerd als:

    1. Voor deelnemers van 19 jaar of ouder, aanhoudende hartslagstijging van >30 bpm of stijging tot 120 bpm of meer binnen 3 minuten na staan.
    2. Voor deelnemers van 13-19 jaar, aanhoudende hartslagstijging van >40 bpm of stijging tot 120 bpm of meer binnen 3 minuten na staan.
    3. Geassocieerd met gerelateerde symptomen die verergeren bij rechtopstaande houding en verbeteren bij liggende houding.
11. Een klinisch significante afwijking op 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bij screening. Opmerking: QT gecorrigeerd volgens Fridericia's formule (QTcF) interval van ≥450 msec is uitsluitend [QTc = QT/(RR^0,33)]. Het ECG mag eenmaal worden herhaald voor bevestiging als initiële waarden de gespecificeerde limieten overschrijden.
12. Elke klinisch significante hartritmestoornis (bijv. atriumfibrilleren, Adams-Stokes-ziekte, Wolff-Parkinson-White-syndroom, atrioventriculair blok 2e of 3e graad).
13. Hartfalen geclassificeerd volgens de New York Heart Association (NYHA) als niveau II of hoger.
14. Myocardinfarct, beroerte of bevestigde TIA in de laatste 5 jaar.
15. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤90 ml/min/1,73m² voor leeftijden 13 tot <18 jaar. Voor volwassenen ≥18 jaar, lichaamsoppervlakte gecorrigeerde eGFR en uitsluiting bij eGFR <90 ml/min.
16. Ongecontroleerde type 2-diabetes gedefinieerd door HbA1c ≥9% bij screening.
17. Insulineafhankelijke type 1-diabetes.
18. Positieve screening voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV)-antilichamen met gedetecteerd circulerend ribonucleïnezuur (RNA) of HIV 1- en 2-antilichamen.
19. Ongecontroleerde schildklieraandoening.
20. Bekende overgevoeligheid voor enig onderdeel van het onderzoeksproduct.
21. Geschiedenis van of actieve psychotische symptomen, of medische aandoeningen waarvan de onderzoeker gelooft dat ze de studietrouw significant zullen beïnvloeden. Deelnemers met een geschiedenis van andere ernstige psychiatrische stoornissen, zoals schizofrenie, ernstige depressieve stoornis, bipolaire stoornis of andere DSM-V-stoornissen.
22. Geschiedenis van suïcidaal gedrag.
23. Bekend alcohol- of middelengebruik.
24. Matige tot sterke remmers/inductoren van CYP2D6, CYP3A4 en CYP2C9, inclusief grapefruitsap. Substraten van CYP1A2 en CYP2B6.
25. Elke andere medische, fysieke of persoonlijke kwestie die, naar mening van de onderzoeker, de mogelijkheid van de deelnemer om de studie volgens protocol te voltooien, zou belemmeren.
26. Onvermogen om de orale capsules heel in te slikken met water.