Un estudio de CSTI-500 en pacientes con síndrome de Prader-Willi

Criterios de inclusión:

1. Individuos masculinos y femeninos generalmente sanos de entre 13 y 50 años, inclusive
2. Antecedentes médicos documentados de PWS confirmados por pruebas genéticas y PWS Fase Nutricional 3
3. Puntuación CGI-S ≥4 en el cribado y basal (conductual)
4. Puntuaciones totales de HQ CT en el cribado ≥13
5. Los participantes no deben estar tomando ISRS, IRSN, IRND (bupropión), antidepresivos tricíclicos, estimulantes, medicamentos antipsicóticos e inhibidores de la MAO dentro de los 30 días previos al cribado y deben estar dispuestos a no comenzar a tomar estos medicamentos durante el estudio. La fluoxetina es excluyente a menos que el tratamiento se haya interrumpido >6 meses antes del cribado.
6. El cuidador/padre debe aceptar llevar al sujeto al centro para las visitas, permanecer con el sujeto durante los horarios de visita cuando esté permitido y responder a cualquier pregunta.
7. El cuidador/padre está dispuesto a proporcionar el consentimiento informado y acepta adherirse a los procedimientos de estudio requeridos, incluidas las visitas de telemedicina, los requisitos de duración de la visita y ofrecer atención consistente.
8. Los cuidadores deben aceptar completar todas las evaluaciones requeridas por el estudio.
9. Los participantes que no puedan dar su consentimiento por sí mismos y sean capaces, proporcionarán su asentimiento.

10. Las participantes femeninas no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. La no embarazo se confirmará para todas las mujeres mediante una prueba de embarazo en orina realizada en el cribado y en la visita basal antes de la inscripción en el estudio. Si tienen potencial de embarazo, el sujeto/cuidador acepta el uso de uno de los regímenes anticonceptivos aceptados desde el cribado hasta la primera administración del medicamento del estudio, durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Un método anticonceptivo aceptable incluye uno de los siguientes:

    1. Anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas, productos anticonceptivos hormonales inyectables/implantes/insertables, parche transdérmico)
    2. Dispositivo intrauterino (con o sin hormonas)
    3. O acepta utilizar un método de doble barrera (por ejemplo, condón y espermicida) durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
    4. El investigador puede utilizar su criterio y familiaridad con el estilo de vida preferido y habitual del participante para comprender qué forma de anticoncepción sería la mejor y también para determinar si la abstinencia es una opción que lograría un 100% de efectividad.
11. Si la mujer no tiene potencial de embarazo: estéril quirúrgicamente (es decir, ha sido sometida a histerectomía completa, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas) o está postmenopáusica (al menos 1 año sin menstruación) confirmado por niveles de hormona folículo-estimulante (FSH) de ≥40 mIU/mL. No se requiere el uso de anticonceptivos.
12. A menos que sea estéril, un sujeto/cuidador masculino del estudio debe aceptar utilizar un método de doble barrera (por ejemplo, condón y espermicida).

13. Para adultos, la presión arterial sistólica en decúbito supino debe ser ≤140 mmHg y ≥100 mmHg; la presión arterial diastólica debe ser ≤80 mmHg y ≥60 mmHg en el cribado. La frecuencia cardíaca debe ser ≥50 lpm y ≤100 lpm. El aumento de la frecuencia cardíaca al ponerse de pie debe estar dentro del rango aceptable (ver criterio de exclusión 10).

    Para adolescentes, una presión arterial sistólica y diastólica que esté entre el percentil 5 y 90 para la edad y el sexo.

    a. Se permiten dos mediciones repetidas dentro de los 10 minutos posteriores a la primera lectura a discreción del Investigador. Si se utiliza esta opción, la última lectura obtenida se utilizará para determinar la elegibilidad. No se utilizarán promedios.

14. Todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos para la presión arterial y los medicamentos para la diabetes tipo 2, deben ser estables durante ≥3 meses antes del cribado (cambio ≤10%) y no debe haber cambios de medicación (cambio de dosis, inicio, interrupción) planeados intencionalmente durante el estudio. Los suplementos y vitaminas no se consideran medicamentos concomitantes a efectos de elegibilidad.
15. Disposición declarada para cumplir con todos los procedimientos del estudio, incluidas las visitas, restricciones y disponibilidad durante la duración del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Participación en cualquier estudio clínico con un fármaco/dispositivo en investigación dentro de los 3 meses previos al cribado o durante el estudio
2. Diagnóstico de PWS de UPD (disomía uniparental materna).
3. Uso actual de DCCR o, si se usó previamente, debe haberlo suspendido al menos 4 semanas antes del cribado.
4. Uso reciente (dentro de los 3 meses) de agentes para la pérdida de peso, incluyendo medicamentos recetados, medicamentos a base de hierbas y suplementos para la pérdida de peso. Ozempic, para la diabetes, sería excluyente debido a su efecto en la pérdida de peso.
5. Antecedentes de cirugía bariátrica o cirugía mayor dentro de los 6 meses previos al cribado o planificada durante el estudio.
6. Cualquier malignidad en los 2 años previos al cribado (excluyendo carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma cervical in situ que hayan sido tratados con éxito).

7. Enfermedad hepática, pulmonar, cardíaca o gastrointestinal actual que se espera que afecte negativamente la participación en el estudio. Las enfermedades estables, por ejemplo, asma o hipertensión controlada no están excluidas. Enfermedad o lesión hepática indicada por pruebas de función hepática anormales, ALT, AST, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica (≥3X LSN para cualquiera de estas pruebas).

   a. Participantes con función hepática alterada (Puntuaciones de Child-Pugh A, B, C)

8. Antecedentes inexplicables o presencia de una combinación de síntomas inexplicables, por ejemplo, mareos, síncope, fatiga, palpitaciones/taquicardia, dolores de cabeza o intolerancia al ejercicio.
9. Medicamentos prohibidos incluyen ISRS, IRSN, IRND (bupropión), antidepresivos tricíclicos, estimulantes, antipsicóticos, inhibidores de la MAO, fluoxetina, estabilizadores del estado de ánimo y agonistas de GLP-1

10. Presencia de síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) por cualquier motivo, definido como:

    1. Para participantes de 19 años o más, aumento sostenido de la frecuencia cardíaca de >30 lpm o un aumento a 120 lpm o más dentro de los 3 minutos de ponerse de pie.
    2. Para participantes de 13 a 19 años, un aumento sostenido de la frecuencia cardíaca de >40 lpm o un aumento a 120 lpm o más dentro de los 3 minutos de ponerse de pie.
    3. Asociado con síntomas relacionados que empeoran con la postura erguida y que mejoran con el decúbito.
11. Hallazgo anormal clínicamente significativo en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en el cribado. Nota: un intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) de ≥450 mseg será excluyente [QTc = QT/(RR^0.33)]. El ECG puede repetirse una vez con fines de confirmación si los valores iniciales obtenidos exceden los límites especificados.
12. Cualquier arritmia cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, fibrilación auricular, enfermedad de Adams-Stokes, síndrome de Wolff-Parkinson-White, bloqueo auriculoventricular de 2º o 3er grado).
13. Insuficiencia cardíaca clasificada según la Asociación de Nueva York (NYHA) como nivel II o superior.
14. Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o AIT confirmado en los últimos 5 años.
15. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 90 mL/min/1.73m² para edades de 13 a <18 años. Para adultos ≥18 años, TFGe corregida por superficie corporal y exclusión con TFGe <90 mL/min.
16. Diabetes tipo 2 no controlada definida por HbA1c ≥ 9% en el cribado.
17. Diabetes tipo 1 insulinodependiente.
18. Prueba positiva para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) con ácido ribonucleico (ARN) circulante detectado, o anticuerpos contra el VIH 1 y 2.
19. Enfermedad tiroidea no controlada.
20. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación.
21. Antecedentes o síntomas psicóticos activos, o condiciones médicas que el investigador crea que interferirán significativamente con el cumplimiento del estudio. Participantes con antecedentes de otros trastornos psiquiátricos graves, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar u otros trastornos del DSM-V.
22. Antecedentes de cualquier comportamiento suicida.
23. Abuso conocido de alcohol o sustancias.
24. Inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP2D6, CYP3A4 y CYP2C9, incluido el jugo de toronja. Sustratos de CYP1A2 y CYP2B6.
25. Cualquier otro problema médico, físico o personal que, en opinión del investigador, interferiría con la capacidad del sujeto para completar el ensayo según el protocolo.
26. Incapacidad para tragar las cápsulas orales enteras con agua.