Studie přípravku CSTI-500 u pacientů s Praderovým–Williho syndromem

Kritéria pro zařazení:

1. Obecně zdraví muži a ženy ve věku 13 až 50 let včetně
2. Dokumentovaná anamnéza PWS potvrzená genetickým testováním a fáze 3 výživy PWS
3. Skóre CGI-S ≥4 při screeningu a na začátku studie (behaviorální)
4. Celkové skóre HQ CT při screeningu ≥ 13
5. Účastníci nesmí užívat SSRI, SNRI, DNRI (bupropion), tricyklická antidepresiva, stimulanty, antipsychotika a inhibitory MAO do 30 dnů před screeningem a musí být ochotni neužívat tyto léky během studie. Fluoxetin je vylučující, pokud léčba nebyla ukončena >6 měsíců před screeningem.
6. Péčovatel/rodič musí souhlasit s tím, že účastníka doprovodí na návštěvy, zůstane s ním během návštěv, pokud je to povoleno, a zodpoví případné dotazy.
7. Péčovatel/rodič je ochoten poskytnout informovaný souhlas a souhlasí s dodržováním požadovaných studijních postupů včetně telemedicínských návštěv, požadavků na délku návštěv a poskytování konzistentní péče.
8. Péčovatelé musí souhlasit s vyplněním všech požadovaných hodnocení studie.
9. Účastníci, kteří nemohou sami udělit souhlas, ale jsou schopni, poskytnou souhlas.

10. Ženské účastnice nesmějí být těhotné ani kojící. Nepřítomnost těhotenství bude potvrzena u všech žen testem moči na těhotenství provedeným při screeningu a při vstupní návštěvě před zařazením do studie. Pokud jsou plodné, subjekt/péčovatel souhlasí s použitím jednoho z přijatých antikoncepčních režimů od screeningu do první aplikace studijního léku, během studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studijního léku. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří jedna z následujících:

    1. Hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky, injekční/implantovatelná/vkládaná hormonální antikoncepce, transdermální náplast)
    2. Intrauterinní tělísko (s hormony nebo bez)
    3. NEBO souhlasí s použitím dvojité bariérové metody (např. kondom a spermicid) během studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studijního léku.
    4. Zkoušející může použít svůj úsudek a znalost preferencí a obvyklého životního stylu účastníka, aby určil, která forma antikoncepce by byla nejlepší, a také aby určil, zda abstinence je možností, která by dosáhla 100% účinnosti.
11. Pokud je žena neplodná - chirurgicky sterilizovaná (tj. podstoupila kompletní hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů) nebo je po menopauze (alespoň 1 rok bez menstruace) potvrzeno hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 mIU/mL. Použití antikoncepce není vyžadováno.
12. Pokud není sterilní, mužský účastník studie/péčovatel musí souhlasit s použitím dvojité bariérové metody (např. kondom a spermicid).

13. Pro dospělé musí být systolický krevní tlak vleže ≤140 mmHg a ≥100 mmHg; diastolický krevní tlak musí být ≤80 mmHg a ≥60 mmHg při screeningu. Srdeční frekvence musí být ≥50 tepů/min a ≤100 tepů/min. Zvýšení srdeční frekvence při postavení musí být v přijatelném rozmezí (viz vylučující kritérium 10).

    Pro dospívající musí být systolický a diastolický tlak mezi 5. a 90. percentilem pro věk a pohlaví.

    a. Na rozhodnutí zkoušejícího jsou povolena dvě opakovaná měření do 10 minut od prvního měření. Pokud je tato možnost použita, pro určení způsobilosti bude použito poslední získané měření. Průměry nebudou použity.

14. Všechny současné léky včetně léků na krevní tlak a léků na diabetes 2. typu musí být stabilní po dobu ≥3 měsíců před screeningem (≤10% změna) a nesmí být plánovány žádné změny léků (změna dávky, zahájení, ukončení) během studie. Doplňky stravy a vitamíny nejsou pro účely způsobilosti považovány za současné léky.
15. Prohlášená ochota dodržovat všechny studijní postupy včetně návštěv, omezení a dostupnosti po dobu trvání studie.

Vylučující kritéria:

1. Účast v jakékoli klinické studii s experimentálním lékem/zařízením do 3 měsíců před screeningem nebo během studie
2. Diagnóza PWS UPD (mateřská uniparentální disomie).
3. Aktuální užívání DCCR nebo pokud bylo dříve užíváno, musí být vysazeno alespoň 4 týdny před screeningem.
4. Nedávné užívání (do 3 měsíců) prostředků na hubnutí včetně předpisových, bylinných léků a doplňků na hubnutí. Ozempic pro diabetes by byl vylučující kvůli jeho účinku na hubnutí.
5. Anamnéza bariatrické chirurgie nebo větší operace do 6 měsíců před screeningem nebo plánované během studie.
6. Jakýkoli maligní nádor v průběhu 2 let před screeningem (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ, které byly úspěšně léčeny).

7. Aktuální onemocnění jater, plic, srdce nebo GI traktu, u kterého by se očekávalo negativní ovlivnění účasti na studii. Stabilní onemocnění, např. astma nebo kontrolovaná hypertenze není vyloučeno. Onemocnění jater nebo poškození jater indikované abnormálními jaterními testy, ALT, AST, alkalickou fosfatázou nebo sérovým bilirubinem (≥3x ULN pro kterýkoli z těchto testů).

   a. Účastníci s poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A, B, C)

8. Nevysvětlitelná anamnéza nebo přítomnost kombinace nevysvětlitelných příznaků, např. závratě, synkopy, únavy, palpitací/tachykardie, bolestí hlavy nebo intolerance zátěže.
9. Zakázané léky zahrnují SSRI, SNRI, DNRI (bupropion), tricyklická antidepresiva, stimulanty, antipsychotika, inhibitory MAO, fluoxetin, stabilizátory nálady a agonisté GLP-1

10. Přítomnost posturální ortostatické tachykardie (POTS) z jakéhokoli důvodu, definovaná jako:

    1. Pro účastníky ve věku 19 let a starší, trvalé zvýšení srdeční frekvence >30 tepů/min nebo zvýšení na 120 tepů/min nebo více do 3 minut po postavení.
    2. Pro účastníky ve věku 13-19 let, trvalé zvýšení srdeční frekvence >40 tepů/min nebo zvýšení na 120 tepů/min nebo více do 3 minut po postavení.
    3. Související s příznaky, které se zhoršují ve vzpřímené poloze a zlepšují se vleže.
11. Klinicky významný abnormální nález na 12-svodovém elektrokardiogramu (EKG) při screeningu. Poznámka: Interval QT korigovaný podle Fridericiova vzorce (QTcF) ≥450 msec bude vylučující [QTc = QT/(RR^0.33)]. EKG může být pro potvrzení opakováno jednou, pokud počáteční hodnoty překročí stanovené limity.
12. Jakákoli klinicky významná srdeční arytmie (např. fibrilace síní, Adams-Stokesova choroba, Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom, atrioventrikulární blok 2. nebo 3. stupně).
13. Srdeční selhání klasifikované podle Newyorské asociace srdce (NYHA) jako stupeň II nebo vyšší.
14. Infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo potvrzená TIA v posledních 5 letech.
15. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 90 mL/min/1,73m² pro věk 13 až <18 let. Pro dospělé ≥18 let, eGFR korigovaná na povrch těla a vyloučení s eGFR <90 mL/min.
16. Nekontrolovaný diabetes 2. typu definovaný HbA1c ≥ 9% při screeningu.
17. Diabetes 1. typu závislý na inzulínu.
18. Pozitivní screening na antigen povrchu hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s detekovanou cirkulující ribonukleovou kyselinou (RNA) nebo protilátky proti HIV 1 a 2.
19. Nekontrolované onemocnění štítné žlázy.
20. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku zkoušeného přípravku.
21. Anamnéza nebo aktivní psychotické příznaky nebo zdravotní stavy, o kterých se zkoušející domnívá, že významně naruší dodržování studie. Účastníci s anamnézou jiných závažných psychiatrických poruch, např. schizofrenie, velké depresivní poruchy, bipolární poruchy nebo jiných poruch dle DSM-V.
22. Anamnéza jakéhokoli sebevražedného chování.
23. Známé zneužívání alkoholu nebo návykových látek.
24. Středně silné až silné inhibitory/induktory CYP2D6, CYP3A4 a CYP2C9, včetně grapefruitové šťávy. Substráty CYP1A2 a CYP2B6.
25. Jakékoli jiné zdravotní, fyzické nebo osobní problémy, které podle názoru zkoušejícího naruší schopnost subjektu dokončit studii podle protokolu.
26. Neschopnost spolknout perorální tobolky celé s vodou.