Uno studio su CSTI-500 in pazienti con sindrome di Prader-Willi

Criteri di inclusione:

1. Individui di sesso maschile e femminile generalmente sani di età compresa tra 13 e 50 anni, inclusi
2. Storia documentata di cartella clinica di PWS confermata da test genetici e PWS Fase Nutrizionale 3
3. Punteggio CGI-S ≥4 allo Screening e al Basale (comportamentale)
4. Punteggi totali HQ CT allo Screening ≥ 13
5. I partecipanti non devono assumere SSRI, SNRI, DNRI (bupropione), antidepressivi triciclici, stimolanti, farmaci antipsicotici e inibitori delle MAO entro 30 giorni dallo screening e devono essere disposti a non iniziare ad assumere questi farmaci durante lo studio. La fluoxetina è esclusiva a meno che il trattamento non sia stato interrotto >6 mesi prima dello Screening.
6. Il caregiver/genitore deve accettare di portare il soggetto in sede per le visite, rimanere con il soggetto durante gli orari delle visite quando consentito e rispondere a eventuali domande.
7. Il caregiver/genitore è disposto a fornire il consenso informato e accetta di aderire alle procedure di studio richieste, comprese le visite di telemedicina, i requisiti di durata della visita e offrire cure costanti.
8. I caregiver devono accettare di completare tutte le valutazioni richieste dallo studio.
9. I partecipanti che non possono dare il consenso per se stessi e sono in grado forniranno l'assenso.

10. Le partecipanti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento. La non gravidanza sarà confermata per tutte le femmine da un test di gravidanza delle urine condotto allo Screening e alla Visita Basale prima dell'arruolamento nello studio. Se in età fertile, il soggetto/caregiver accetta l'uso di uno dei regimi contraccettivi accettati dallo Screening alla prima somministrazione del farmaco in studio, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un metodo contraccettivo accettabile include uno dei seguenti:

    1. Contraccettivi ormonali (pillole anticoncezionali, prodotti contraccettivi ormonali iniettabili/inseribili/impiantabili, cerotto transdermico)
    2. Dispositivo intrauterino (con o senza ormoni)
    3. OPPURE accetta di utilizzare un metodo a doppia barriera (ad esempio, preservativo e spermicida) durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
    4. Lo sperimentatore può utilizzare il proprio giudizio e la familiarità con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante per comprendere quale forma di controllo delle nascite sarebbe la migliore e anche per determinare se l'astinenza è un'opzione che raggiungerebbe un'efficacia del 100%.
11. Se la femmina non è in età fertile - sterilizzata chirurgicamente (cioè ha subito isterectomia completa, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube) o è in postmenopausa (almeno 1 anno senza mestruazioni) confermata da livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) di ≥ 40 mIU/mL. Non è richiesto l'uso di contraccettivi.
12. A meno che non sia sterile, un soggetto/caregiver maschio dello studio deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera (ad esempio, preservativo e spermicida).

13. Per gli adulti, la pressione sanguigna sistolica in posizione supina deve essere ≤140 mmHg e ≥100 mmHg; la pressione sanguigna diastolica deve essere ≤80 mmHg e ≥60 mmHg allo Screening. La frequenza cardiaca deve essere ≥50 bpm e ≤100 bpm. L'aumento della frequenza cardiaca in posizione eretta deve essere entro un intervallo accettabile (vedere criterio di esclusione 10).

    Per gli adolescenti, una pressione sistolica e diastolica compresa tra il 5° e il 90° percentile per età e sesso.

    a. Due misurazioni ripetute entro 10 minuti dalla prima lettura sono consentite a discrezione dello Sperimentatore. Se questa opzione viene utilizzata, l'ultima lettura ottenuta verrà utilizzata per la determinazione dell'idoneità. Non verranno utilizzate le medie.

14. Tutti i farmaci concomitanti, compresi i farmaci per la pressione sanguigna e i farmaci per il diabete di tipo 2, devono essere stabili per ≥3 mesi prima dello screening (≤10% di variazione) e non devono essere previste modifiche intenzionali dei farmaci (cambiamento di dose, inizio, interruzione) durante lo studio. Integratori e vitamine non sono considerati farmaci concomitanti ai fini dell'idoneità.
15. Dichiarata disponibilità a conformarsi a tutte le procedure di studio, comprese visite, restrizioni e disponibilità per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a qualsiasi studio clinico con un farmaco/dispositivo sperimentale entro 3 mesi prima dello screening o durante lo studio
2. Diagnosi di PWS di UPD (disomia uniparentale materna).
3. Uso attuale di DCCR o se utilizzato in precedenza, deve essere sospeso almeno 4 settimane prima dello screening.
4. Uso recente (entro 3 mesi) di agenti dimagranti, inclusi farmaci su prescrizione, fitoterapici e integratori per la perdita di peso. Ozempic, per il diabete, sarebbe esclusivo a causa del suo effetto sulla perdita di peso.
5. Storia di chirurgia bariatrica o intervento chirurgico maggiore entro 6 mesi dallo screening o pianificato durante lo studio.
6. Qualsiasi neoplasia maligna nei 2 anni precedenti lo screening (escluso carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ che sono stati trattati con successo).

7. Malattia epatica, polmonare, cardiaca o gastrointestinale attuale che si prevede influisca negativamente sulla partecipazione allo studio. Malattia stabile, ad esempio asma o ipertensione controllata non è esclusa. Malattia o danno epatico indicato da test di funzionalità epatica anormali, ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina sierica (≥3X ULN per uno qualsiasi di questi test).

   a. Partecipanti con funzionalità epatica compromessa (Punteggi Child-Pugh A, B, C)

8. Storia inspiegabile o presenza di combinazione di sintomi inspiegabili, ad esempio, vertigini, sincope, affaticamento, palpitazioni/tachicardia, mal di testa o intolleranza all'esercizio.
9. Farmaci proibiti includono SSRI, SNRI, DNRI (bupropione), antidepressivi triciclici, stimolanti, antipsicotici, inibitori delle MAO, fluoxetina, stabilizzatori dell'umore e agonisti del GLP-1

10. Presenza di sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) per qualsiasi motivo, definita come:

    1. Per partecipanti di età pari o superiore a 19 anni, aumento sostenuto della frequenza cardiaca di >30 bpm o aumento a 120 bpm o superiore entro 3 minuti dalla stazione eretta.
    2. Per partecipanti di età 13-19 anni, aumento sostenuto della frequenza cardiaca di >40 bpm o aumento a 120 bpm o superiore entro 3 minuti dalla stazione eretta.
    3. Associato a sintomi correlati che peggiorano con la postura eretta e migliorano con la posizione sdraiata.
11. Risultato anormale clinicamente significativo sull'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni allo Screening. Nota: l'intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) di ≥450 msec sarà esclusivo [QTc = QT/(RR^0.33)]. L'ECG può essere ripetuto una volta a scopo confermativo se i valori iniziali ottenuti superano i limiti specificati.
12. Qualsiasi aritmia cardiaca clinicamente significativa (ad esempio, fibrillazione atriale, malattia di Adams-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson-White, blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado).
13. Insufficienza cardiaca classificata secondo la New York Heart Association (NYHA) come livello II o superiore.
14. Infarto miocardico, ictus o TIA confermato negli ultimi 5 anni.
15. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 90 mL/min/1.73m² per età da 13 a <18 anni. Per adulti ≥18 anni, eGFR corretto per superficie corporea ed esclusione con eGFR <90 mL/min.
16. Diabete di tipo 2 non controllato definito da HbA1c ≥ 9% allo Screening.
17. Diabete di tipo 1 insulino-dipendente.
18. Schermo positivo per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) con acido ribonucleico (RNA) circolante rilevato o anticorpi HIV 1 e 2.
19. Malattia tiroidea non controllata.
20. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto sperimentale.
21. Storia o sintomi psicotici attivi, o condizioni mediche che lo sperimentatore ritiene interferiranno significativamente con l'aderenza allo studio. Partecipanti con storia di altri disturbi psichiatrici gravi, ad esempio, schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare o altri disturbi del DSM-V.
22. Storia di qualsiasi comportamento suicidario.
23. Abuso noto di alcol o sostanze.
24. Inibitori/induttori moderati o forti di CYP2D6, CYP3A4 e CYP2C9, incluso succo di pompelmo. Substrati di CYP1A2 e CYP2B6.
25. Qualsiasi altro problema medico, fisico o personale che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del soggetto di completare la sperimentazione secondo protocollo.
26. Incapacità di deglutire le capsule orali intere con acqua.