Fase 2a-studie van Alpibectir plus Ethionamide voor tuberculeuze meningitis

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 15 jaar en < 65 jaar

2. Diagnose van TBM gedefinieerd als "definitief" of "waarschijnlijk", gebruikmakend van criteria voorgesteld door het Tuberculosis Meningitis International Research Consortium.

   • Definitieve TBM wordt gedefinieerd door ten minste één van de volgende criteria: zuurvaste bacillen (ZVB) gezien in CSF-microscopie, positieve CSF M. tuberculosis kweek, of positieve CSF M. tuberculosis commerciële nucleïnezuurversterkingstest in de context van symptomen die wijzen op meningitis.
   • Waarschijnlijke TBM wordt gedefinieerd met behulp van een aangepaste Marais-score* Waarschijnlijke TBM: totaalscore* ≥ 12 wanneer neuroimaging beschikbaar is, of ≥ 10 wanneer neuroimaging niet beschikbaar is. Ten minste 2 punten moeten afkomstig zijn van CSF of 2 punten van cerebrale beeldvormingscriteria.

   (*zie Bijlage 2: Aangepaste Marais Score)

3. Geïnformeerde toestemming ondertekend door de patiënt. Voor patiënten met Glasgow Coma Scale (GCS) < 15, is de toestemming van een naaste familielid/verwant vereist, in overeenstemming met toepasselijke lokale wetten en voorschriften. Uitgestelde toestemming zal worden verkregen van de deelnemer wanneer hun bewustzijnsniveau verbetert en zij in staat zijn toestemming te geven. Voor adolescenten onder de leeftijd van meerderjarigheid (zoals gedefinieerd in elk land), is de toestemming van ten minste één ouder of wettelijke voogd en de instemming van de adolescent vereist.

Exclusiecriteria:

1. Meer dan 14 dagen HRZE TB-behandeling hebben ontvangen.
2. Bij mensen met HIV-infectie: gebruik van antiretrovirale behandeling (ART) anders dan op efavirenz of dolutegravir gebaseerd.
3. Glasgow Coma Scale < 10.
4. Gemeten of geschat lichaamsgewicht: < 40 kg of > 90 kg of BMI > 40 kg/m2.
5. Nierfalen (eGFR < 30 mL/min, berekend met CKD-EPI formule).
6. Alanine-aminotransferase (ALT) > 5 keer de bovengrens van normaal.
7. Klinisch bewijs van leverfalen of gedecompenseerde cirrose.

8. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, een of meer van het volgende:

   1. Zwangere, borstvoeding gevende, of van plan om borstvoeding te geven of een kind te verwekken tijdens de studie of binnen 30 dagen na het einde van de behandeling bezoek (D56), OF;
   2. Niet bereid of in staat om zeer effectieve anticonceptiemethoden (zoals gedefinieerd in Bijlage 7) te gebruiken vanaf screening en voortgezet tot 30 dagen na het einde van de behandeling bezoek (D56).

9. Voor mannelijke deelnemers: van plan om een kind te verwekken of niet bereid of in staat om consistent een barrièremethode, bijvoorbeeld condooms, te gebruiken tijdens alle seksuele activiteit vanaf inclusie tot 90 dagen na het einde van de behandeling bezoek (D56).

   Opmerking: Mannelijke deelnemers moeten worden geadviseerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken tijdens geslachtsgemeenschap.

10. Gedocumenteerde Mtb-resistentie tegen rifampicine.
11. Positieve Gram-kleuring, bacteriële kweek anders dan Mtb of cryptokokkenantigeen in het CSF.
12. Voor HIV-positieve patiënten: Aanwezigheid van cryptokokkenantigeen in het bloed.
13. Onvermogen om CSF te verzamelen of contra-indicatie voor lumbaalpunctie (LP).