Studio di Fase 2a su Alpibectir più Etionamide per la Meningite Tubercolare

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 15 anni e < 65 anni

2. Diagnosi di TBM definita come "definitiva" o "probabile", utilizzando i criteri proposti dal Tuberculosis Meningitis International Research Consortium.

   • TBM definitiva è definita da almeno uno dei seguenti criteri: bacilli acido-resistenti (AFB) osservati alla microscopia del CSF, coltura positiva del CSF per M. tuberculosis, o test di amplificazione dell'acido nucleico commerciale positivo per M. tuberculosis nel CSF in presenza di sintomi suggestivi di meningite.
   • TBM probabile è definita utilizzando un punteggio modificato di Marais*: TBM probabile: punteggio totale* ≥ 12 quando la neuroimaging è disponibile, o ≥ 10 quando la neuroimaging non è disponibile. Almeno 2 punti devono provenire dai criteri del CSF o 2 punti dai criteri di imaging cerebrale.

   (*vedere Appendice 2: Punteggio modificato di Marais)

3. Consenso informato firmato dal paziente. Per i pazienti con Glasgow Coma Scale (GCS) < 15, sarà richiesto il consenso di un familiare/prossimo congiunto, in conformità con le leggi e i regolamenti locali applicabili. Il consenso differito sarà ottenuto dal partecipante quando il suo livello di coscienza migliorerà e avrà la capacità di fornire il consenso. Per gli adolescenti al di sotto dell'età della maggiore età civile (come definito in ciascun paese), sarà richiesto il consenso di almeno un genitore o tutore legale e l'assenso dell'adolescente.

Criteri di esclusione:

1. Aver ricevuto >14 giorni di trattamento TB con HRZE.
2. Nelle persone con infezione da HIV: uso di trattamento antiretrovirale (ART) diverso da quello basato su efavirenz o dolutegravir.
3. Glasgow Coma Scale < 10.
4. Peso corporeo misurato o stimato: < 40 kg o > 90 kg o BMI > 40 kg/m2.
5. Insufficienza renale (eGFR < 30 mL/min, calcolato con la formula CKD-EPI).
6. Alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte il Limite Superiore del Normale.
7. Evidenza clinica di insufficienza epatica o cirrosi scompensata.

8. Per le donne in età fertile, uno o più dei seguenti:

   1. Essere incinta, allattare, o avere intenzione di allattare o concepire un bambino durante lo studio o entro 30 giorni dopo la visita di fine trattamento (D56), OPPURE;
   2. Non essere disposte o in grado di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (come definito nell'Appendice 7) a partire dallo screening e fino a 30 giorni dopo la visita di fine trattamento (D56).

9. Per i partecipanti maschi: avere intenzione di concepire un bambino o non essere disposti o in grado di utilizzare in modo coerente un metodo a barriera, ad es. preservativi, durante tutta l'attività sessuale dall'inclusione fino a 90 giorni dopo la visita di fine trattamento (D56).

   Nota: Ai partecipanti maschi dovrebbe essere consigliato il beneficio per la partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere durante i rapporti sessuali.

10. Resistenza documentata di Mtb alla rifampicina.
11. Colorazione di Gram positiva, coltura batterica diversa da Mtb o antigene criptococcico nel CSF.
12. Per i pazienti HIV positivi: Presenza di antigene criptococcico nel sangue.
13. Impossibilità di raccogliere il CSF o controindicazione alla puntura lombare (LP).