Fase 2a-forsøg med Alpibectir plus Ethionamid til tuberkuløs meningitis

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 15 år og < 65 år

2. Diagnose af TBM defineret som "definitiv" eller "sandsynlig", ved brug af kriterier foreslået af Tuberculosis Meningitis International Research Consortium.

   • Definitiv TBM defineres ved mindst et af følgende kriterier: syrefaste bakterier (AFB) set i CSF-mikroskopi, positiv CSF M. tuberculosis kultur, eller positiv CSF M. tuberculosis kommerciel nukleinsyreforstærkningstest i tilfælde af symptomer, der tyder på meningitis.
   • Sandsynlig TBM defineres ved brug af en modificeret Marais-score* Sandsynlig TBM: totalscore* ≥ 12 når neuroimaging er tilgængelig, eller ≥ 10 når neuroimaging ikke er tilgængelig. Mindst 2 point skal komme fra CSF eller 2 point fra cerebrale billeddiagnostiske kriterier.

   (*se Bilag 2: Modificeret Marais Score)

3. Informert samtykke underskrevet af patienten. For patienter med Glasgow Coma Scale (GCS) < 15, vil samtykke fra en nærmeste pårørende være påkrævet i henhold til gældende lokale love og forskrifter. Udskudt samtykke vil blive indhentet fra deltageren, når deres bevidsthedsniveau forbedres, og de har evnen til at give samtykke. For unge under den civile myndighedsalder (som defineret i hvert land), vil samtykke fra mindst en forælder eller værge samt ungens accept være påkrævet.

Eksklusionskriterier:

1. Har modtaget >14 dages HRZE TB-behandling.
2. Hos personer med HIV-infektion: brug af antiretroviral behandling (ART) andet end efavirenz- eller dolutegravir-baseret.
3. Glasgow Coma Scale < 10.
4. Kropsvægt målt eller estimeret: < 40 kg eller > 90 kg eller BMI > 40 kg/m2.
5. Nyresvigt (eGFR < 30 mL/min, beregnet ved CKD-EPI formel).
6. Alaninaminotransferase (ALT) > 5 gange den øvre normale grænse.
7. Klinisk tegn på leversvigt eller dekompenseret cirrose.

8. For kvinder i den fødedygtige alder, et eller flere af følgende:

   1. At være gravid, ammende, eller have til hensigt at amme eller undfange et barn under studiet eller inden for 30 dage efter afslutningen af behandlingsbesøget (D56), ELLER;
   2. Ikke villig eller i stand til at bruge meget effektive præventionsmetoder (som defineret i Bilag 7) fra screening og fortsættende indtil 30 dage efter afslutningen af behandlingsbesøget (D56).

9. For mandlige deltagere: have til hensigt at undfange et barn eller ikke villig eller i stand til konsekvent at bruge en barriere-metode f.eks. kondom under al seksuel aktivitet fra inklusion indtil 90 dage efter afslutningen af behandlingsbesøget (D56).

   Bemærk: Mandlige deltagere bør informeres om fordelen for en kvindelig partner ved at bruge en meget effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække under samleje.

10. Dokumenteret Mtb-resistens over for rifampicin.
11. Positiv Gram-farvning, bakteriekultur andet end Mtb eller kryptokok-antigen i CSF.
12. For HIV-positive patienter: Tilstedeværelse af kryptokok-antigen i blodet.
13. Umulighed for at indsamle CSF eller kontraindikation mod lumbalpunktur (LP).