Phase-2a-Studie zu Alpibectir plus Ethionamid bei tuberkulöser Meningitis

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 15 Jahre und < 65 Jahre

2. Diagnose einer TBM, definiert als „definitiv“ oder „wahrscheinlich“, anhand der vom Tuberculosis Meningitis International Research Consortium vorgeschlagenen Kriterien.

   • Definitive TBM ist durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert: säurefeste Stäbchen (AFB) in der Liquormikroskopie sichtbar, positive Liquor-M.-tuberculosis-Kultur oder positiver kommerzieller Nukleinsäure-Amplifikationstest für M. tuberculosis im Liquor im Zusammenhang mit Symptomen, die auf eine Meningitis hindeuten.
   • Wahrscheinliche TBM wird anhand eines modifizierten Marais-Scores* definiert: Wahrscheinliche TBM: Gesamtpunktzahl* ≥ 12, wenn bildgebende Verfahren des Nervensystems verfügbar sind, oder ≥ 10, wenn bildgebende Verfahren des Nervensystems nicht verfügbar sind. Mindestens 2 Punkte müssen aus den Liquor- oder 2 Punkte aus den zerebralen Bildgebungskriterien stammen.

   (*siehe Anhang 2: Modifizierter Marais-Score)

3. Von der Patientin/dem Patienten unterschriebene Einwilligung nach Aufklärung. Für Patientinnen/Patienten mit einem Glasgow Coma Scale (GCS) < 15 ist die Einwilligung eines nächsten Angehörigen/Verwandten gemäß den geltenden lokalen Gesetzen und Vorschriften erforderlich. Eine nachträgliche Einwilligung wird von der Teilnehmerin/dem Teilnehmer eingeholt, wenn sich ihr/sein Bewusstseinszustand verbessert und sie/er die Fähigkeit zur Einwilligung hat. Für Jugendliche unter dem Alter der Volljährigkeit (wie in jedem Land definiert) ist die Einwilligung mindestens eines Elternteils oder gesetzlichen Vertreters sowie die Zustimmung des Jugendlichen erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als 14 Tage HRZE-TB-Behandlung erhalten.
2. Bei Menschen mit HIV-Infektion: Verwendung einer antiretroviralen Behandlung (ART), die nicht auf Efavirenz oder Dolutegravir basiert.
3. Glasgow Coma Scale < 10.
4. Gemessenes oder geschätztes Körpergewicht: < 40 kg oder > 90 kg oder BMI > 40 kg/m².
5. Nierenversagen (eGFR < 30 ml/min, berechnet nach der CKD-EPI-Formel).
6. Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5-fach über der oberen Normgrenze.
7. Klinische Anzeichen von Leberversagen oder dekompensierter Zirrhose.

8. Für Frauen im gebärfähigen Alter, eines oder mehrere der folgenden Kriterien:

   1. Schwanger sein, stillen oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende des Behandlungsbesuchs (D56) zu stillen oder ein Kind zu zeugen, ODER;
   2. Nicht bereit oder in der Lage, hochwirksame Verhütungsmethoden (wie in Anhang 7 definiert) ab dem Screening und bis 30 Tage nach dem Ende des Behandlungsbesuchs (D56) anzuwenden.

9. Für männliche Teilnehmer: Beabsichtigen, ein Kind zu zeugen, oder nicht bereit oder in der Lage, während aller sexuellen Aktivitäten von der Einschließung bis 90 Tage nach dem Ende des Behandlungsbesuchs (D56) konsequent eine Barrieremethode (z.B. Kondome) zu verwenden.

   Hinweis: Männlichen Teilnehmern sollte der Vorteil nahegelegt werden, dass eine weibliche Partnerin eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet, da ein Kondom beim Geschlechtsverkehr reißen oder undicht werden kann.

10. Dokumentierte Rifampicin-Resistenz von Mtb.
11. Positiver Gram-Färbung, Bakterienkultur außer Mtb oder Kryptokokken-Antigen im Liquor.
12. Für HIV-positive Patientinnen/Patienten: Vorhandensein von Kryptokokken-Antigen im Blut.
13. Unmöglichkeit, Liquor zu entnehmen, oder Kontraindikation für eine Lumbalpunktion (LP).