Niet-invasieve nervus vagusstimulatie om ontsteking en bloedbiomarkers voor hersenletsel te verminderen na een acuut ischemisch herseninfarct (NUVISTA2)

Ischemisch herseninfarct is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak en oorzaak van langdurige invaliditeit. Grote vatafsluiting (LVO) is verantwoordelijk voor ~38% van de acute ischemische beroertes (AIS) en wordt geassocieerd met onevenredig slechte uitkomsten: zonder behandeling is 64% van de patiënten na zes maanden overleden of afhankelijk, en zelfs na succesvolle mechanische trombectomie heeft bijna de helft een slecht functioneel herstel. Deze gegevens benadrukken een kritieke onvervulde behoefte aan aanvullende therapieën die secundaire hersenbeschadiging na reperfusie beperken.

Neuroinflammatie is een belangrijke bijdrager aan ischemische hersenbeschadiging en neurologische achteruitgang na AIS. In experimentele modellen vermindert remming van inflammatoire routes de infarctgrootte en verbetert de uitkomsten, en bij menselijke AIS worden verhogingen van pro-inflammatoire cytokines geassocieerd met slechter herstel. Klinische onderzoeken gericht op individuele inflammatoire mediatoren zijn echter mislukt, wat suggereert dat effectieve therapie gecoördineerde modulatie van meerdere immuunroutes kan vereisen in plaats van blokkade van een enkel doelwit. Vaguszenuwstimulatie (VNS) activeert een evolutionair geconserveerde neuro-immuunreflex die aangeboren en adaptieve immuunreacties breed reguleert. Hoewel implanteerbare VNS niet haalbaar is bij een acuut herseninfarct, maakt niet-invasieve transauriculaire VNS (taVNS) snelle inzet in noodsituaties mogelijk.

We hebben recentelijk de Neuromodulation Using Vagus Nerve Stimulation Following Ischemic Stroke as Therapeutic Adjunct (NUVISTA) pilot gerandomiseerde studie (n=35) voltooid bij AIS-patiënten met LVO. taVNS was snel inzetbaar en veilig, verminderde significant de trajecten van plasma interleukine-6 (IL-6) en andere inflammatoire mediatoren, en toonde bemoedigende signalen van verbeterde klinische uitkomsten. Deze bevindingen ondersteunen verder mechanistisch en translationeel onderzoek in een goed gepowerde cohort.

De centrale hypothese van dit voorstel is dat taVNS endogene neuro-immuunreflexen activeert om perifere immuunreacties na LVO AIS te herprogrammeren, resulterend in verminderde systemische ontsteking, vermindering van neuroaxonale schade en verbeterd vroeg herstel. We zullen deze hypothese testen in een gerandomiseerde, sham-gecontroleerde klinische studie met 65 AIS-patiënten

Patiënten die deelnemen aan het onderzoek worden gerandomiseerd naar behandeling met elektrische stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus (interventie) of geen stimulatie van de auriculaire tak (Sham) via een auriculaire, transcutane vaguszenuwstimulator. Alle patiënten krijgen het apparaat aangemeten, de onderzoekers bevestigen de oorelektroden aan het linkeroor. Stimulatiesessies vinden plaats gedurende 20 minuten tweemaal daags tijdens de opnameperiode. Patiënten krijgen elektriciteit toegepast op verschillende zenuwen afhankelijk van de randomisatie, ze worden behandeld met stimulatie met de volgende parameters: frequentie 20 Hz, pulsbreedte 250 μm, en een vaste intensiteit van 0,5 milliampère. De amplitude van de stimulatie kan worden verminderd als een patiënt klaagt over ongemak op de stimulatieplaats. De stimulatieplaats wordt dagelijks voor en na de behandeling geïnspecteerd om ervoor te zorgen dat er geen roodheid of irritatie op de plaats is. De onderzoekers nemen laboratoriummonsters op bij opname, dag 0, en elke 1,5 dag tot dag 7 of ontslag (afhankelijk van wat het eerst plaatsvindt) om de inflammatoire markers van de patiënten te beoordelen.