Ikke-invasiv vagusnervestimulering for å redusere inflammasjon og hjerneblodskade-biomarkører etter et akutt iskemisk slag (NUVISTA2)

Ischemisk hjerneslag er en ledende årsak til død og langvarig funksjonsnedsettelse over hele verden. Stor karokklusjon (LVO) står for ~38 % av akutte ischemiske hjerneslag (AIS) og er forbundet med uforholdsmessig dårlige utfall: uten behandling er 64 % av pasientene døde eller avhengige av hjelp etter seks måneder, og selv etter vellykket mekanisk trombektomi har nesten halvparten dårlig funksjonell bedring. Disse dataene understreker et kritisk uoppfylt behov for adjuvante terapier som begrenser sekundær hjerneskade etter reperfusjon.

Neuroinflammasjon er en stor bidragsyter til ischemisk hjerneskade og nevrologisk forverring etter AIS. I eksperimentelle modeller reduserer hemming av inflammatoriske veier infarktstørrelsen og forbedrer utfallene, og i menneskelig AIS er forhøyede nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner forbundet med dårligere bedring. Kliniske studier rettet mot individuelle inflammatoriske mediatører har imidlertid mislyktes, noe som tyder på at effektiv terapi kan kreve koordinert modulering av flere immunveier snarere enn blokkering av et enkelt mål. Vagusnervestimulering (VNS) engasjerer en evolusjonært bevart nevroimmun refleks som bredt regulerer medfødte og adaptive immunresponser. Mens implanterbar VNS ikke er gjennomførbart ved akutt hjerneslag, muliggjør ikke-invasiv transaurikulær VNS (taVNS) rask innsetting i akutte situasjoner.

Vi har nylig fullført pilotrandomisert studie (n=35) med nevromodulering ved hjelp av vagusnervestimulering etter ischemisk hjerneslag som terapeutisk adjuvant (NUVISTA) hos AIS-pasienter med LVO. taVNS var raskt innsettbar og trygg, dempet betydelig utviklingen av plasma interleukin-6 (IL-6) og andre inflammatoriske mediatører, og viste oppmuntrende tegn på forbedrede kliniske utfall. Disse funnene støtter videre mekanistisk og translasjonell undersøkelse i en godt kraftig kohort.

Den sentrale hypotesen i dette forslaget er at taVNS engasjerer endogene nevroimmune reflekser for å reprogrammere perifere immunresponser etter LVO AIS, noe som resulterer i redusert systemisk inflammasjon, demping av nevroaksonal skade og forbedret tidlig bedring. Vi vil teste denne hypotesen i en randomisert, sham-kontrollert klinisk studie med 65 AIS-pasienter.

Pasienter inkludert i studien vil bli randomisert til behandling med elektrisk stimulering av vagusnervens aurikulære gren (intervensjon) eller ingen stimulering av den aurikulære grenen (Sham) via en aurikulær, transkutan vagusnervestimulator. Alle pasienter vil bli utstyrt med enheten, og forskerne vil feste øreelektrodene til venstre øre. Stimuleringsøkter vil finne sted i 20 minutter to ganger daglig under innleggelsesperioden. Pasienter vil få elektrisitet påført de forskjellige nerveavhengig av randomiseringen, de vil bli behandlet med stimulering med følgende parametere: frekvens 20 Hz, pulsbredde 250 μm og en fast intensitet på 0,5 milliampere. Stimuleringsamplituden kan reduseres hvis en pasient klager over ubehag på stimuleringsstedet. Stimuleringsstedet vil bli inspisert daglig før og etter behandling for å sikre at det ikke er rødme eller irritasjon på stedet. Forskerne vil innhente laboratorieprøver ved innleggelse, dag 0 og hver 1,5 dag til dag 7 eller utskrivelse (avhengig av hva som inntreffer først) for å vurdere pasientenes inflammasjonsmarkører.