Niestymulacyjna stymulacja nerwu błędnego w celu zmniejszenia stanu zapalnego i biomarkerów krwi uszkodzenia mózgu po ostrym udarze niedokrwiennym (NUVISTA2)

Udar niedokrwienny jest główną przyczyną śmierci i długotrwałej niepełnosprawności na całym świecie. Okluzja dużych naczyń (LVO) odpowiada za ~38% ostrych udarów niedokrwiennych (AIS) i wiąże się z nieproporcjonalnie złymi wynikami: bez leczenia 64% pacjentów umiera lub jest zależnych po sześciu miesiącach, a nawet po udanej mechanicznej trombektomii prawie połowa ma słabą poprawę funkcjonalną. Te dane podkreślają krytyczną niezaspokojoną potrzebę terapii wspomagających, które ograniczają wtórne uszkodzenie mózgu po reperfuzji.

Neurozapalenie jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do niedokrwiennego uszkodzenia mózgu i pogorszenia neurologicznego po AIS. W modelach eksperymentalnych hamowanie szlaków zapalnych zmniejsza rozmiar zawału i poprawia wyniki, a u ludzi z AIS podwyższenie poziomu prozapalnych cytokin wiąże się z gorszym powrotem do zdrowia. Jednak badania kliniczne ukierunkowane na poszczególne mediatory zapalne zawiodły, co sugeruje, że skuteczna terapia może wymagać skoordynowanej modulacji wielu szlaków immunologicznych, a nie blokady pojedynczego celu. Stymulacja nerwu błędnego (VNS) uruchamia ewolucyjnie zachowany odruch neuroimmunologiczny, który szeroko reguluje wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne. Podczas gdy wszczepialna VNS nie jest możliwa w ostrym udarze, nieinwazyjna przezuszna stymulacja nerwu błędnego (taVNS) umożliwia szybkie wdrożenie w sytuacjach nagłych.

Niedawno ukończyliśmy pilotażowe randomizowane badanie Neuromodulacja z wykorzystaniem stymulacji nerwu błędnego po udarze niedokrwiennym jako terapia wspomagająca (NUVISTA) (n=35) u pacjentów z AIS z LVO. taVNS była szybko wdrażalna i bezpieczna, znacząco osłabiała trajektorię interleukiny-6 (IL-6) w osoczu i innych mediatorów zapalnych oraz wykazała zachęcające sygnały poprawy wyników klinicznych. Te odkrycia wspierają dalsze badania mechanistyczne i translacyjne w dobrze umocowanej kohorcie.

Centralna hipoteza tego wniosku jest taka, że taVNS uruchamia endogenne odruchy neuroimmunologiczne, aby przeprogramować obwodowe odpowiedzi immunologiczne po LVO AIS, co skutkuje zmniejszeniem ogólnoustrojowego stanu zapalnego, osłabieniem uszkodzenia neuroaksonalnego i poprawą wczesnego powrotu do zdrowia. Przetestujemy tę hipotezę w randomizowanym, kontrolowanym pozorowanym badaniu klinicznym z udziałem 65 pacjentów z AIS

Pacjenci włączeni do badania będą randomizowani do leczenia stymulacją elektryczną gałęzi usznej nerwu błędnego (interwencja) lub braku stymulacji gałęzi usznej (pozorowana) za pomocą przezskórnego stymulatora nerwu błędnego na ucho. Wszyscy pacjenci zostaną wyposażeni w urządzenie, badacze przyczepią elektrody uszne do lewego ucha. Sesje stymulacji będą odbywać się przez 20 minut dwa razy dziennie podczas pobytu w szpitalu. Pacjentom będzie aplikowany prąd do różnych nerwów w zależności od randomizacji, będą leczeni stymulacją z następującymi parametrami: częstotliwość 20 Hz, szerokość impulsu 250 μm i stałe natężenie 0,5 miliampera. Amplituda stymulacji może zostać zmniejszona, jeśli pacjent skarży się na dyskomfort w miejscu stymulacji. Miejsce stymulacji będzie codziennie kontrolowane przed i po leczeniu, aby upewnić się, że nie ma zaczerwienienia lub podrażnienia w tym miejscu. Badacze pobiorą próbki laboratoryjne przy przyjęciu, w dniu 0 i co 1,5 dnia do dnia 7 lub wypisu (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej), aby ocenić markery zapalne pacjentów.