Klinische studie van SYNCAR-100 bij de behandeling van recidiverende/refractaire acute B-lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• 1. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief), van elk geslacht.
• 2. Karnofsky Performance Status-score ≥ 70.
• 3. Geschatte levensverwachting ≥ 12 weken.
• 4. Positieve CD19-expressie op tumorcellen bevestigd door flowcytometrie in beenmerg of perifeer bloed.
• 5. Bevestigde diagnose van B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) door beenmergonderzoek, en voldoet aan een van de volgende criteria:
• ① Refractaire B-ALL: Geen volledige remissie (VR) bereikt na 2 kuren standaard inductiechemotherapie, of geen VR bereikt na eerstelijns/multilijns salvagechemotherapie.
• ② Recidiverende B-ALL: Recidief binnen 12 maanden na de eerste remissie, of recidief na eerstelijns/multilijns salvagechemotherapie.
• ③ Recidief na autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
• ④ Voor Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) patiënten: Minstens 2 lijnen tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie hebben gefaald, of de patiënt is intolerant voor TKI-therapie, of de patiënt heeft de T315I-mutatie en is resistent tegen TKI's.
• 6. Aandeel blasten en onrijpe lymfocyten in beenmerg > 5% bevestigd door morfologisch beenmergonderzoek.
• 7. Geen eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 6 maanden voor inclusie.
• 8. Voldoende orgaanfunctiereserve, gedefinieerd door al het volgende:
• ① Creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) > 60 ml/min: Man: Creatinineklaring = [(140 - Leeftijd) × Lichaamsgewicht (kg)] / [0,818 × Serumcreatinine (µmol/l)] Vrouw: Creatinineklaring = [(140 - Leeftijd) × Lichaamsgewicht (kg) × 0,85] / [0,818 × Serumcreatinine (µmol/l)]
• ② Serum alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) < 2,5 keer de bovengrens van normaal (BGN); voor patiënten met levermetastasen, AST en ALT ≤ 5 keer de bovengrens van normaal (BGN).
• ③ Serum totaal bilirubine < 1,5 keer de bovengrens van normaal (BGN); voor patiënten met het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (BGN).
• ④ Absoluut lymfocytenaantal (ALA) ≥ 0,1 × 10^9/l.
• ⑤ Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 50% bevestigd door echocardiografie, zonder klinisch significante pericardiale effusie op echocardiografie.
• ⑥ Geen klinisch significante pleurale effusie.
• ⑦ Baseline perifere zuurstofsaturatie (gemeten aan de vingertop) > 92% bij ademen van kamerlucht.
• 9. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: Niet-zogend; negatieve uitslag van zeer gevoelige serum- of urinetest tijdens screening. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten medisch geaccepteerde anticonceptiemethoden gebruiken (bijvoorbeeld spiraaltje, orale anticonceptiva) gedurende de behandeling en 2 jaar na de eerste behandeling. Voor mannen in de vruchtbare leeftijd: Zaaddonatie is verboden gedurende dezelfde periode.
• 10. Vermogen om effectief te communiceren met onderzoekers; bereidheid en vermogen om het studieprotocol na te leven, alle studiegerelateerde procedures naar behoren te voltooien, en schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen (vrijwillig ondertekend door de patiënt of hun wettelijke voogd).

Exclusiecriteria:

• 1. Geïsoleerde extramedullaire leukemie of geïsoleerd extramedullair recidief.
• 2. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij leukemie in CNS2-stadium.
• 3. Een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren, behalve de volgende: genezen niet-melanoom huidkanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals, gelokaliseerde prostaatkanker, oppervlakkige blaaskanker, ductaal carcinoma in situ, of andere kwaadaardige tumoren met ziektevrije overleving van meer dan 5 jaar.
• 4. Positieve testresultaten voor een van de volgende infectieziekten: HIV; HCV; HBsAg; positieve HBcAb met gelijktijdig positief HBV-DNA-kopieaantal; TPPA.
• 5. Toediening van levende of verzwakte levende vaccins binnen 4 weken voor inclusie.
• 6. Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) acute lymfatische leukemie (ALL) met tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie binnen 1 week voor inclusie.
• 7. Eerdere ontvangst van CD19-gerichte therapie, CAR-T-celtherapie, of andere gengemodificeerde T-celtherapie.
• 8. Graad ≥2 acute graft-versus-hostziekte (GVHD) (volgens Glucksberg-criteria) die behandeling vereist, of uitgebreide chronische GVHD (volgens Seattle-criteria) binnen 4 weken voor inclusie; of patiënten beoordeeld door de onderzoeker die mogelijk anti-GVHD-therapie nodig hebben tijdens de studieperiode.
• 9. Comorbiditeiten beoordeeld door de onderzoeker die systemische corticosteroïdentherapie of andere immunosuppressieve therapie vereisen tijdens de studieperiode; of ontvangst van allogene celtherapie (bijvoorbeeld donorlymfocyteninfusie [DLI]) binnen 4 weken voor inclusie.
• 10. Ontvangst van CZS-gerichte radiotherapie binnen 4 weken voor inclusie.
• 11. Onopgeloste acute toxiciteiten van eerdere therapie (exclusief hematologische toxiciteiten en alopecia) die niet zijn hersteld tot Graad 1 of lager.
• 12. Bekende levensbedreigende overgevoeligheid of andere intolerantie voor het studiegeneesmiddel, of een voorgeschiedenis van ernstige atopie.
• 13. Actieve auto-immuunziekten (inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, syndroom van Sjögren, reumatoïde artritis, psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekte, ziekte van Hashimoto, enz.), exclusief hypothyreoïdie die alleen met hormoonsubstitutietherapie controleerbaar is.
• 14. Ontvangst van grote chirurgie die algehele anesthesie vereist binnen 4 weken voor inclusie; of niet hersteld en klinisch stabiel van eerdere chirurgische behandeling; of verwachte grote chirurgie die algehele anesthesie vereist tijdens de studieperiode.
• 15. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen voor inclusie.
• 16. Een voorgeschiedenis van enige instabiele cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden voor inclusie, inclusief maar niet beperkt tot instabiele angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥III), ernstige hartritmestoornissen die farmacologische behandeling vereisen; of ontvangst van percutane transluminale coronaire angioplastiek, coronaire stentplaatsing, of coronaire bypasschirurgie binnen 6 maanden voor inclusie.
• 17. Een voorgeschiedenis van centrale zenuwstelsel (CZS)-ziekte of aandoeningen (bijvoorbeeld epilepsie, cerebrale vasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellair syndroom) of enige auto-immuunziekte waarbij het CZS betrokken is.
• 18. Ongecontroleerde actieve infectie bij screening (bijvoorbeeld sepsis, bacteriëmie, fungemie, viremie).
• 19. Enige andere aandoening beoordeeld door de onderzoeker die de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan deze klinische studie.