Klinische Studie zu SYNCAR-100 bei der Behandlung von rezidivierter/refraktärer akuter B-lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• 1. Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich), jedes Geschlecht.
• 2. Karnofsky-Leistungsstatus-Score ≥ 70.
• 3. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
• 4. Positive CD19-Expression auf Tumorzellen, bestätigt durch Durchflusszytometrie im Knochenmark oder peripheren Blut.
• 5. Bestätigte Diagnose einer B-Zell-akuten lymphoblastischen Leukämie (B-ALL) durch Knochenmarkuntersuchung und Erfüllung eines der folgenden Kriterien:
• ① Refraktäre B-ALL: Versagen, eine vollständige Remission (CR) nach 2 Zyklen Standard-Induktionschemotherapie zu erreichen, oder Versagen, CR nach Erstlinien-/Multilinien-Salvage-Chemotherapie zu erreichen.
• ② Rezidivierte B-ALL: Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Remission oder Rezidiv nach Erstlinien-/Multilinien-Salvage-Chemotherapie.
• ③ Rezidiv nach autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT).
• ④ Für Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Patienten: Mindestens 2 Linien der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie sind gescheitert, oder der Patient ist intolerant gegenüber TKI-Therapie, oder der Patient trägt die T315I-Mutation und ist resistent gegen TKIs.
• 6. Anteil von Blasten und unreifen Lymphozyten im Knochenmark > 5%, bestätigt durch Knochenmarkmorphologie-Untersuchung.
• 7. Keine vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• 8. Ausreichende Organfunktionsreserve, definiert durch alle der folgenden Punkte:
• ① Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) > 60 ml/min: Männlich: Kreatinin-Clearance = [(140 - Alter) × Körpergewicht (kg)] / [0,818 × Serumkreatinin (μmol/L)] Weiblich: Kreatinin-Clearance = [(140 - Alter) × Körpergewicht (kg) × 0,85] / [0,818 × Serumkreatinin (μmol/L)]
• ② Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5-fache der oberen Normgrenze (ULN); für Patienten mit Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5-fache der oberen Normgrenze (ULN).
• ③ Serum-Gesamtbilirubin < 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN); für Patienten mit Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 3-fache der oberen Normgrenze (ULN).
• ④ Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,1 × 10^9/L.
• ⑤ Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50%, bestätigt durch Echokardiographie, ohne klinisch signifikanten Perikarderguss in der Echokardiographie.
• ⑥ Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss.
• ⑦ Basale periphere Sauerstoffsättigung (gemessen an der Fingerspitze) > 92% bei Raumluftatmung.
• 9. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Nicht stillend; negatives Ergebnis eines hochempfindlichen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests während des Screenings. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlungsdauer und für 2 Jahre nach der ersten Behandlung medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva) anwenden. Für Männer im zeugungsfähigen Alter: Samenspende ist während desselben Zeitraums verboten.
• 10. Fähigkeit zur effektiven Kommunikation mit den Prüfern; Bereitschaft und Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten, alle studienbezogenen Verfahren wie erforderlich durchzuführen und eine schriftliche Einwilligungserklärung (freiwillig vom Patienten oder ihrem gesetzlichen Vertreter unterzeichnet) zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Isolierte extramedulläre Leukämie oder isoliertes extramedulläres Rezidiv.
• 2. Zentralnervöses System (ZNS)-Beteiligung der Leukämie im CNS2-Stadium.
• 3. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren, außer den folgenden: geheilter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisiertes Prostatakarzinom, oberflächliches Blasenkarzinom, duktales Karzinom in situ oder andere bösartige Tumoren mit krankheitsfreiem Überleben von mehr als 5 Jahren.
• 4. Positive Testergebnisse für eine der folgenden Infektionskrankheiten: HIV; HCV; HBsAg; positive HBcAb mit gleichzeitig positiver HBV-DNA-Kopienzahl; TPPA.
• 5. Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• 6. Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) akute lymphoblastische Leukämie (ALL) mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie innerhalb von 1 Woche vor der Einschreibung.
• 7. Vorherige CD19-zielgerichtete Therapie, CAR-T-Zelltherapie oder andere geneditierte T-Zelltherapie erhalten.
• 8. Grad ≥2 akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) (nach Glucksberg-Kriterien), die eine Behandlung erfordert, oder ausgedehnte chronische GvHD (nach Seattle-Kriterien) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; oder Patienten, die nach Einschätzung des Prüfers während des Studienzeitraums möglicherweise eine Anti-GvHD-Therapie benötigen.
• 9. Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers während des Studienzeitraums eine systemische Kortikosteroidtherapie oder andere immunsuppressive Therapie erfordern; oder Erhalt einer allogenen Zelltherapie (z.B. Donor-Lymphozyten-Infusion [DLI]) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• 10. Erhalt einer ZNS-gerichteten Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• 11. Unaufgelöste akute Toxizitäten aus vorheriger Therapie (außer hämatologischen Toxizitäten und Alopezie), die sich nicht auf Grad 1 oder niedriger erholt haben.
• 12. Bekannte lebensbedrohliche Überempfindlichkeit oder andere Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder eine Vorgeschichte schwerer Atopie.
• 13. Aktive Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung, Hashimoto-Thyreoiditis usw.), außer Hypothyreose, die allein mit Hormonersatztherapie kontrollierbar ist.
• 14. Erhalt einer größeren Operation, die Vollnarkose erfordert, innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; oder Nichterholung und Nichterreichen klinischer Stabilität von vorheriger chirurgischer Behandlung; oder erwartete größere Operation, die Vollnarkose erfordert, während des Studienzeitraums.
• 15. Verwendung anderer Prüfmedikamente innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• 16. Eine Vorgeschichte jeder instabilen Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥III), schwere Herzrhythmusstörungen, die pharmakologische Behandlung erfordern; oder Erhalt von perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie, Koronarstenting oder koronarer Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• 17. Eine Vorgeschichte von Zentralnervensystem (ZNS)-Erkrankungen oder Störungen (z.B. Anfallsleiden, zerebrale vaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung) oder irgendeiner Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
• 18. Unkontrollierte aktive Infektion beim Screening (z.B. Sepsis, Bakteriämie, Fungämie, Virämie).
• 19. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers den Patienten für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet macht.