Klinisk undersøgelse af SYNCAR-100 i behandlingen af tilbagevendende/refraktær akut B-lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• 1.Alder 18 til 75 år (inklusive), uanset køn.
• 2.Karnofsky Performance Status-score ≥ 70.
• 3.Forventet levetid ≥ 12 uger.
• 4.Positiv CD19-ekspression på tumorceller bekræftet ved flowcytometri i knoglemarv eller perifert blod.
• 5.Bekræftet diagnose af B-celle akut lymfoblastisk leukæmi (B-ALL) ved knoglemarvsundersøgelse, og opfylder et af følgende kriterier:
• ① Refraktær B-ALL: Manglende opnåelse af komplet remission (CR) efter 2 kurser af standard induktionskemoterapi, eller manglende opnåelse af CR efter første-linje/flere-linje redningskemoterapi.
• ② Recidiveret B-ALL: Recidiv inden for 12 måneder efter den første remission, eller recidiv efter første-linje/flere-linje redningskemoterapi.
• ③ Recidiv efter autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).
• ④ For Philadelphia-kromosom-positive (Ph+) patienter: Mindst 2 linjer af tyrosinkinasehæmmer (TKI)-terapi har fejlet, eller patienten er intolerante over for TKI-terapi, eller patienten har T315I-mutationen og er resistent over for TKI'er.
• 6.Andel af blaster og umodne lymfocytter i knoglemarv > 5% bekræftet ved knoglemarvmorfologisk undersøgelse.
• 7.Ingen tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 6 måneder før inklusion.
• 8.Tilstrækkelig organfunktionsreserve, som defineret af alle følgende:
• ① Kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen) > 60 mL/min: Mand: Kreatininclearance = [(140 - Alder) × Kropsvægt (kg)] / [0,818 × Serumkreatinin (μmol/L)] Kvinde: Kreatininclearance = [(140 - Alder) × Kropsvægt (kg) × 0,85] / [0,818 × Serumkreatinin (μmol/L)]
• ② Serum alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 gange den øvre normale grænse (ULN); for patienter med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 gange den øvre normale grænse (ULN).
• ③ Serum totalt bilirubin < 1,5 gange den øvre normale grænse (ULN); for patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3 gange den øvre normale grænse (ULN).
• ④ Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,1 × 10^9/L.
• ⑤ Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) > 50% bekræftet ved ekkokardiografi, uden klinisk signifikant pericardieeffusion på ekkokardiografi.
• ⑥ Ingen klinisk signifikant pleuraleffusion.
• ⑦ Baseline perifer iltmætning (målt på fingerspidsen) > 92% ved indånding af stue luft.
• 9.For kvinder i den fertile alder: Ikke ammende; negativt resultat af højt sensitivt serum- eller urin-graviditetstest under screening. Alle kvinder i den fertile alder skal bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. spiral, p-piller) gennem hele behandlingsperioden og i 2 år efter den første behandling. For mænd i den fertile alder: Sæddonation er forbudt i samme periode.
• 10.Evne til effektiv kommunikation med undersøgerne; villighed og evne til at overholde studieprotokollen, fuldføre alle studie-relaterede procedurer som påkrævet, og give skriftligt informeret samtykke (underskrevet frivilligt af patienten eller deres lovlige værge).

Eksklusionskriterier:

• 1.Isoleret ekstramedullær leukæmi eller isoleret ekstramedullært recidiv.
• 2.Central nervesystem (CNS) involvering af leukæmi i CNS2-stadiet.
• 3.En historie af andre ondartede svulster, undtagen følgende: helbredt ikke-melanom hudkræft, carcinoma in situ af livmoderhalsen, lokaliseret prostatakræft, overfladisk blærekræft, duktal carcinoma in situ, eller andre ondartede svulster med sygdomsfri overlevelse i mere end 5 år.
• 4.Positive testresultater for nogen af følgende infektionssygdomme: HIV; HCV; HBsAg; positiv HBcAb med samtidig positiv HBV DNA-kopital; TPPA.
• 5.Administration af levende eller dæmpede levende vacciner inden for 4 uger før inklusion.
• 6.Philadelphia-kromosom-positiv (Ph+) akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) med tyrosinkinasehæmmer (TKI)-terapi inden for 1 uge før inklusion.
• 7.Tidligere modtagelse af CD19-målrettet terapi, CAR-T-celleterapi eller anden gen-redigeret T-celleterapi.
• 8.Grad ≥2 akut graft-versus-host sygdom (GVHD) (ifølge Glucksberg-kriterier) der kræver behandling, eller omfattende kronisk GVHD (ifølge Seattle-kriterier) inden for 4 uger før inklusion; eller patienter vurderet af undersøgeren til potentielt at kræve anti-GVHD-terapi i løbet af studieperioden.
• 9.Samtidige sygdomme vurderet af undersøgeren til at kræve systemisk kortikosteroidterapi eller anden immunsuppressiv terapi i løbet af studieperioden; eller modtagelse af allogen celleterapi (f.eks. donor lymfocyt infusion [DLI]) inden for 4 uger før inklusion.
• 10.Modtagelse af CNS-retteret stråleterapi inden for 4 uger før inklusion.
• 11.Uafklarede akutte toksiciteter fra tidligere terapi (undtagen hæmatologiske toksiciteter og hårtab) der ikke er genoprettet til grad 1 eller lavere.
• 12.Kendt livstruende overfølsomhed eller anden intolerance over for undersøgelsesmedicinen, eller en historie af svær atopi.
• 13.Aktiv autoimmun sygdom (inklusive men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, leddegigt, psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom, Hashimotos thyroiditis, etc.), undtagen hypothyreose der er kontrollerbar udelukkende med hormon-substitutionsbehandling.
• 14.Modtagelse af større kirurgi der kræver generel anæstesi inden for 4 uger før inklusion; eller manglende genopretning og opnåelse af klinisk stabilitet fra tidligere kirurgisk behandling; eller forventet større kirurgi der kræver generel anæstesi i løbet af studieperioden.
• 15.Brug af andre undersøgelsesmediciner inden for 28 dage før inklusion.
• 16.En historie af enhver ustabil kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før inklusion, inklusive men ikke begrænset til ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥III), svære hjerterytmeforstyrrelser der kræver farmakologisk behandling; eller modtagelse af perkutan transluminal koronar angioplasti, koronar stentning eller koronar bypass-kirurgi inden for 6 måneder før inklusion.
• 17.En historie af central nervesystem (CNS) sygdom eller forstyrrelser (f.eks. anfaldssygdomme, cerebral vaskulær iskæmi/hemoragi, demens, cerebellær sygdom) eller enhver autoimmun sygdom der involverer CNS.
• 18.Ukontrolleret aktiv infektion ved screening (f.eks. sepsis, bakteriemi, fungæmi, viræmi).
• 19.Enhver anden tilstand vurderet af undersøgeren til at gøre patienten uegnet til deltagelse i denne kliniske undersøgelse.