Klinická studie přípravku SYNCAR-100 v léčbě recidivujícího/refrakterního akutního B-lymfoblastického leukemie

Kriteria pro zařazení:

• 1.Věk 18 až 75 let (včetně), jakéhokoliv pohlaví.
• 2.Index výkonnosti dle Karnofského ≥ 70.
• 3.Odhadovaná délka života ≥ 12 týdnů.
• 4.Pozitivní exprese CD19 na nádorových buňkách potvrzená průtokovou cytometrií v kostní dřeni nebo periferní krvi.
• 5.Potvrzená diagnóza B-buněčné akutní lymfoblastické leukemie (B-ALL) vyšetřením kostní dřeně a splnění jednoho z následujících kritérií:
• ① Refrakterní B-ALL: Nedosažení kompletní remise (CR) po 2 cyklech standardní indukční chemoterapie nebo nedosažení CR po první linii/více liniích záchranné chemoterapie.
• ② Relabovaná B-ALL: Relaps do 12 měsíců po první remisi nebo relaps po první linii/více liniích záchranné chemoterapie.
• ③ Relaps po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
• ④ Pro pacienty s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+): Selhání alespoň 2 linií léčby inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) nebo intolerance pacienta na léčbu TKI, nebo pacient s mutací T315I a rezistentní na TKI.
• 6.Podíl blastů a nezralých lymfocytů v kostní dřeni > 5 % potvrzený morfologickým vyšetřením kostní dřeně.
• 7.Žádná předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 6 měsíců před zařazením.
• 8.Dostatečná rezerva funkce orgánů, definovaná všemi následujícími:
• ① Klírens kreatininu (vypočtený Cockcroft-Gaultovým vzorcem) > 60 ml/min: Muži: Klírens kreatininu = [(140 - věk) × tělesná hmotnost (kg)] / [0,818 × sérový kreatinin (µmol/l)] Ženy: Klírens kreatininu = [(140 - věk) × tělesná hmotnost (kg) × 0,85] / [0,818 × sérový kreatinin (µmol/l)]
• ② Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5násobek horní hranice normálu (ULN); u pacientů s jaterními metastázami AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálu (ULN).
• ③ Sérový celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); u pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normálu (ULN).
• ④ Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,1 × 10^9/l.
• ⑤ Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % potvrzená echokardiografií, bez klinicky významného perikardiálního výpotku na echokardiografii.
• ⑥ Žádný klinicky významný pleurální výpotek.
• ⑦ Bazální periferní saturace kyslíkem (měřeno na konečku prstu) > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti.
• 9.Pro ženy v reprodukčním věku: Nelaktující; negativní výsledek vysoce citlivého těhotenského testu ze séra nebo moči během screeningu. Všechny ženy v reprodukčním věku musí používat lékařsky přijatelné metody antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce) po celou dobu léčby a po dobu 2 let po první léčbě. Pro muže v reprodukčním věku: Darování spermatu je během stejného období zakázáno.
• 10.Schopnost efektivně komunikovat s vyšetřovateli; ochota a schopnost dodržovat protokol studie, dokončit všechny studie související postupy podle požadavků a poskytnout písemný informovaný souhlas (dobrovolně podepsaný pacientem nebo jeho zákonným zástupcem).

Kriteria vyloučení:

• 1.Izolovaná extramedulární leukemie nebo izolovaný extramedulární relaps.
• 2.Zapojení centrálního nervového systému (CNS) leukemií ve stadiu CNS2.
• 3.Anamnéza jiných maligních nádorů, s výjimkou následujících: vyléčený nemelanomový kožní karcinom, karcinom in situ děložního hrdla, lokalizovaný karcinom prostaty, povrchový karcinom močového měchýře, duktální karcinom in situ nebo jiné maligní nádory s bezpříznakovým přežitím delším než 5 let.
• 4.Pozitivní výsledky testů na kteroukoliv z následujících infekčních chorob: HIV; HCV; HBsAg; pozitivní HBcAb se současně pozitivním počtem kopií HBV DNA; TPPA.
• 5.Podání živých nebo oslabených živých vakcín do 4 týdnů před zařazením.
• 6.Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s léčbou inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) do 1 týdne před zařazením.
• 7.Předchozí podání terapie cílené na CD19, CAR-T buněčné terapie nebo jiné genově upravené T buněčné terapie.
• 8.Stupeň ≥2 akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) (dle Glucksbergových kritérií) vyžadující léčbu, nebo rozsáhlá chronická GVHD (dle Seattleských kritérií) do 4 týdnů před zařazením; nebo pacienti, u kterých vyšetřovatel posoudí, že by během studie mohli vyžadovat anti-GVHD terapii.
• 9.Přidružená onemocnění, která vyšetřovatel posoudí jako vyžadující systémovou kortikosteroidní terapii nebo jinou imunosupresivní terapii během studie; nebo podání alogenní buněčné terapie (např. infuze lymfocytů od dárce [DLI]) do 4 týdnů před zařazením.
• 10.Podání radioterapie zaměřené na CNS do 4 týdnů před zařazením.
• 11.Nevyřešené akutní toxicity z předchozí léčby (kromě hematologických toxicit a alopecie), které se neobnovily na stupeň 1 nebo nižší.
• 12.Známá život ohrožující přecitlivělost nebo jiná intolerance na studijní lék, nebo anamnéza těžké atopie.
• 13.Aktivní autoimunitní onemocnění (včetně, ale ne omezeno na systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritidu, psoriázu, roztroušenou sklerózu, zánětlivá onemocnění střev, Hashimotovu tyreoiditidu atd.), s výjimkou hypotyreózy, která je kontrolovatelná pouze hormonální substituční terapií.
• 14.Podstoupení velkého chirurgického zákroku vyžadujícího celkovou anestezii do 4 týdnů před zařazením; nebo nezotavení a nedosažení klinické stability z předchozí chirurgické léčby; nebo očekávaný velký chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii během studie.
• 15.Použití jiných zkoumaných léků do 28 dnů před zařazením.
• 16.Anamnéza jakéhokoliv nestabilního kardiovaskulárního onemocnění do 6 měsíců před zařazením, včetně, ale ne omezeno na nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída ≥III), těžké srdeční arytmie vyžadující farmakologickou léčbu; nebo podstoupení perkutánní transluminální koronární angioplastiky, koronárního stentování nebo aortokoronárního bypassu do 6 měsíců před zařazením.
• 17.Anamnéza onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému (CNS) (např. epileptické poruchy, cerebrální vaskulární ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku) nebo jakéhokoliv autoimunitního onemocnění zahrnujícího CNS.
• 18.Nekontrolovaná aktivní infekce při screeningu (např. sepse, bakteriemie, fungemie, viremie).
• 19.Jakýkoliv jiný stav, který vyšetřovatel posoudí jako činící pacienta nevhodným pro účast v této klinické studii.