Badanie kliniczne SYNCAR-100 w leczeniu nawrotowej/opornej ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej

Kryteria włączenia:

• 1. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie), dowolnej płci.
• 2. Wskaźnik sprawności Karnofsky'ego ≥ 70.
• 3. Oszacowana długość życia ≥ 12 tygodni.
• 4. Potwierdzone dodatnie ekspresja CD19 na komórkach nowotworowych za pomocą cytometrii przepływowej w szpiku kostnym lub krwi obwodowej.
• 5. Potwierdzone rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej komórek B (B-ALL) w badaniu szpiku kostnego oraz spełnienie jednego z poniższych kryteriów:
• ① Oporna B-ALL: Nieosiągnięcie całkowitej remisji (CR) po 2 cyklach standardowej chemioterapii indukcyjnej lub nieosiągnięcie CR po chemioterapii ratunkowej pierwszego rzutu/wieloliniowej.
• ② Nawrotowa B-ALL: Nawrót w ciągu 12 miesięcy po pierwszej remisji lub nawrót po chemioterapii ratunkowej pierwszego rzutu/wieloliniowej.
• ③ Nawrót po autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).
• ④ Dla pacjentów z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+): Niepowodzenie co najmniej 2 linii terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), lub nietolerancja terapii TKI przez pacjenta, lub obecność mutacji T315I i oporność na TKI.
• 6. Udział blastów i niedojrzałych limfocytów w szpiku kostnym > 5% potwierdzony w badaniu morfologicznym szpiku kostnego.
• 7. Brak przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• 8. Odpowiednia rezerwa czynnościowa narządów, zdefiniowana przez wszystkie poniższe:
• ① Klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) > 60 ml/min: Mężczyźni: Klirens kreatyniny = [(140 - Wiek) × Masa ciała (kg)] / [0,818 × Stężenie kreatyniny w surowicy (μmol/l)] Kobiety: Klirens kreatyniny = [(140 - Wiek) × Masa ciała (kg) × 0,85] / [0,818 × Stężenie kreatyniny w surowicy (μmol/l)]
• ② Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy < 2,5-krotności górnej granicy normy (GGN); u pacjentów z przerzutami do wątroby, AST i ALT ≤ 5-krotności GGN.
• ③ Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5-krotności GGN; u pacjentów z zespołem Gilberta, całkowite stężenie bilirubiny ≤ 3-krotności GGN.
• ④ Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,1 × 10^9/l.
• ⑤ Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50% potwierdzona w echokardiografii, bez klinicznie istotnego wysięku osierdziowego w echokardiografii.
• ⑥ Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.
• ⑦ Podstawowe wysycenie krwi tlenem na obwodzie (zmierzone na opuszku palca) > 92% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym.
• 9. Dla kobiet w wieku rozrodczym: Niekarmiące piersią; ujemny wynik wysokoczułego testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badań przesiewowych. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie akceptowane metody antykoncepcji (np. wkładka wewnątrzmaciczna, doustne środki antykoncepcyjne) przez cały okres leczenia i przez 2 lata po pierwszym leczeniu. Dla mężczyzn w wieku rozrodczym: Zakaz oddawania nasienia w tym samym okresie.
• 10. Zdolność do skutecznej komunikacji z badaczami; gotowość i zdolność do przestrzegania protokołu badania, wykonania wszystkich procedur związanych z badaniem zgodnie z wymaganiami oraz podpisania pisemnej świadomej zgody (dobrowolnie podpisanej przez pacjenta lub jego opiekuna prawnego).

Kryteria wykluczenia:

• 1. Izolowana białaczka pozaszpikowa lub izolowany nawrót pozaszpikowy.
• 2. Zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez białaczkę w stadium CNS2.
• 3. Wywiad innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: wyleczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy, miejscowego raka prostaty, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka przewodowego in situ lub innych nowotworów złośliwych z przeżyciem bez choroby dłuższym niż 5 lat.
• 4. Dodatnie wyniki testów na którąkolwiek z następujących chorób zakaźnych: HIV; HCV; HBsAg; dodatnie HBcAb z jednoczesną dodatnią liczbą kopii DNA HBV; TPPA.
• 5. Podanie żywych lub atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• 6. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) z terapią inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją.
• 7. Wcześniejsze otrzymanie terapii celowanej w CD19, terapii komórkami CAR-T lub innej terapii komórkami T poddanymi edycji genetycznej.
• 8. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w stopniu ≥2 (według kryteriów Glucksberga) wymagająca leczenia, lub rozległa przewlekła GVHD (według kryteriów Seattle) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją; lub pacjenci uznani przez badacza za potencjalnie wymagających terapii przeciwko GVHD w okresie badania.
• 9. Choroby współistniejące uznane przez badacza za wymagające ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami lub innej terapii immunosupresyjnej w okresie badania; lub otrzymanie allogenicznej terapii komórkowej (np. infuzji limfocytów dawcy [DLI]) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• 10. Otrzymanie radioterapii ukierunkowanej na OUN w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• 11. Nierozwiązane ostre toksyczności z poprzedniej terapii (z wyłączeniem toksyczności hematologicznej i łysienia), które nie ustąpiły do stopnia 1 lub niższego.
• 12. Znana zagrażająca życiu nadwrażliwość lub inna nietolerancja na badany lek, lub wywiad ciężkiej atopii.
• 13. Aktywne choroby autoimmunologiczne (w tym, ale nie ograniczając się do: tocznia rumieniowatego układowego, zespołu Sjögrena, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, stwardnienia rozsianego, nieswoistych chorób zapalnych jelit, zapalenia tarczycy Hashimoto itp.), z wyłączeniem niedoczynności tarczycy kontrolowanej wyłącznie terapią hormonalną zastępczą.
• 14. Przeprowadzenie poważnej operacji wymagającej znieczulenia ogólnego w ciągu 4 tygodni przed rejestracją; lub niepowrót do zdrowia i osiągnięcie stabilności klinicznej po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym; lub przewidywana poważna operacja wymagająca znieczulenia ogólnego w okresie badania.
• 15. Stosowanie innych leków badanych w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• 16. Wywiad jakiejkolwiek niestabilnej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, w tym, ale nie ograniczając się do: niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca (klasa New York Heart Association [NYHA] ≥III), ciężkich zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia farmakologicznego; lub otrzymanie przezskórnej angioplastyki wieńcowej, stentowania wieńcowego lub pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• 17. Wywiad choroby lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. padaczki, niedokrwienia/krwiaka mózgu, otępienia, choroby móżdżku) lub jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej obejmującej OUN.
• 18. Niekontrolowana aktywna infekcja podczas badań przesiewowych (np. posocznica, bakteriemia, grzybica, wiremia).
• 19. Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za powodujący, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu klinicznym.