SYNCAR-100:n kliininen tutkimus uusiutuvan/refraktaarisen akuutin B-lymfoblastisen leukemian hoidossa

Sisällytyskriteerit:

• 1.Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta.
• 2.Karnofsky-suorituskykypistemäärä ≥ 70.
• 3.Arvioitu elinajanodote ≥ 12 viikkoa.
• 4.Tumoresoluissa CD19-positiivisuus, vahvistettu virtaussytometrialla luuytimestä tai perifeerisestä verestä.
• 5.Vahvistettu B-soluvälitteisen akuutin lymfaattisen leukemian (B-ALL) diagnoosi luuytimen tutkimuksella, ja täyttää yhden seuraavista kriteereistä:
• ① Refraktori B-ALL: Täydellistä remissiota (CR) ei saavuteta kahden standardin induktiokemoterapian kurssin jälkeen, tai CR:ää ei saavuteta ensimmäisen linjan/monilinjan pelastuskemoterapian jälkeen.
• ② Relapsoitunut B-ALL: Relapsi 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä remissiosta, tai relapsi ensimmäisen linjan/monilinjan pelastuskemoterapian jälkeen.
• ③ Relapsi autologisen tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen.
• ④ Philadelphia-kromosomipositiivisille (Ph+) potilaille: Vähintään kaksi tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) -hoitoa on epäonnistunut, tai potilas on TKI-hoidolle intolerentti, tai potilaalla on T315I-mutaatio ja hän on TKI-lääkkeille resistentti.
• 6.Luuytimen morfologisessa tutkimuksessa vahvistettu blastejen ja kypsymättömien lymfosyyttien osuus luuytimessä > 5 %.
• 7.Ei aiempaa hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT) 6 kuukauden sisällä ennen rekrytointia.
• 8.Riittävä elinreservi, määriteltynä kaikkien seuraavien perusteella:
• ① Kreatiniinin puhdistuma (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) > 60 ml/min: Mies: Kreatiniinin puhdistuma = [(140 – ikä) × paino (kg)] / [0,818 × seerumin kreatiniini (μmol/l)] Nainen: Kreatiniinin puhdistuma = [(140 – ikä) × paino (kg) × 0,85] / [0,818 × seerumin kreatiniini (μmol/l)]
• ② Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5-kertaa ylärajan (ULN) sisällä; maksanmetastaaseilla potilailla AST ja ALT ≤ 5-kertaa ylärajan (ULN) sisällä.
• ③ Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5-kertaa ylärajan (ULN) sisällä; Gilbertin oireyhtymän potilailla kokonaisbilirubiini ≤ 3-kertaa ylärajan (ULN) sisällä.
• ④ Absoluuttinen lymfosyyttimäärä (ALC) ≥ 0,1 × 10^9/l.
• ⑤ Vasemman kammion poiskulutustehokkuus (LVEF) > 50 %, vahvistettu ekokardiografiassa, ilman kliinisesti merkittävää perikardiaalisetta nestekerrostumaa ekokardiografiassa.
• ⑥ Ei kliinisesti merkittävää pleuraalisen nestekerrostumaa.
• ⑦ Perustasolla mitattu sormenpäässä perifeerinen happikyllästys > 92 % huoneilmaa hengittäessä.
• 9.Synnytysikäisille naisille: Ei imetä; negatiivinen tulos erittäin herkästä seerumin tai virtsan raskaustestistä seulonnan aikana. Kaikkien synnytysikäisten naisten on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja (esim. kohdun sisäinen laite, ehkäisypillerit) koko hoitojakson ajan ja 2 vuotta ensimmäisen hoidon jälkeen. Synnytysikäisille miehille: Spermanluovutus on kielletty saman ajanjakson aikana.
• 10.Kyky kommunikoida tehokkaasti tutkijoiden kanssa; halukkuus ja kyky noudattaa tutkimussuunnitelmaa, suorittaa kaikki tutkimukseen liittyvät toimenpiteet vaaditusti, ja antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus (potilaan tai hänen laillisen huoltajansa vapaaehtoisesti allekirjoittama).

Poissulkemiskriteerit:

• 1.Eristetty luuytimen ulkopuolinen leukemia tai eristetty luuytimen ulkopuolinen relapsi.
• 2.Leukemian keskushermoston (CNS) osallistuminen CNS2-vaiheessa.
• 3.Aiempi muu pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta seuraavia: parannettu ei-melanooma ihosyöpä, kohdunkaulan paikallinen syöpä, paikallinen eturauhassyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kanavain situ-syöpä, tai muut pahanlaatuiset kasvaimet, joissa on ollut sairaudeton selviytyminen yli 5 vuotta.
• 4.Positiiviset testitulokset jostakin seuraavista tartuntataudeista: HIV; HCV; HBsAg; positiivinen HBcAb samanaikaisesti positiivisen HBV-DNA-kopioluvun kanssa; TPPA.
• 5.Elävien tai heikennettyjen elävien rokotteiden antaminen 4 viikon sisällä ennen rekrytointia.
• 6.Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) akuutti lymfaattinen leukemia (ALL) tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) -hoidolla 1 viikon sisällä ennen rekrytointia.
• 7.Aiempi CD19-kohdennettu hoito, CAR-T-soluhoidot tai muu geenimuokattu T-soluhoidot.
• 8.Aste ≥2 akuutti siirre-vastaanottaja-tauti (GVHD) (Glucksberg-kriteerien mukaan) vaativa hoitoa, tai laaja krooninen GVHD (Seattle-kriteerien mukaan) 4 viikon sisällä ennen rekrytointia; tai potilaat, joita tutkija arvioi mahdollisesti vaativan anti-GVHD-hoitoa tutkimusjakson aikana.
• 9.Samatilaisuudet, joita tutkija arvioi vaativan systemaattista kortikosteroidihoidosta tai muuta immunosuppressiivista hoitoa tutkimusjakson aikana; tai allogeenisen soluhoidon (esim. luovuttajan lymfosyyttien infuusio [DLI]) saanti 4 viikon sisällä ennen rekrytointia.
• 10.CNS-suunnatun sädehoidon saanti 4 viikon sisällä ennen rekrytointia.
• 11.Ratkaisemattomat akuutit toksisuudet aiemmasta hoidosta (lukuun ottamatta hematologisia toksisuuksia ja kaljuuntumista), jotka eivät ole palautuneet asteeseen 1 tai alemmaksi.
• 12.Tunnetut hengenvaaralliset yliherkkyydet tai muu intoleranssi tutkimuslääkkeelle, tai anamneesi vakavasta atopiasta.
• 13.Aktiiviset autoimmuunitautisuudet (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, reumaattinen artriitti, psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehdukselliset suolistosairaudet, Hashimoton tireoidiitti jne.), lukuun ottamatta hypotyreoosia, joka on hallittavissa pelkästään hormonihoitokorvauksella.
• 14.Isojen leikkausten, jotka vaativat yleisanestesiaa, saanti 4 viikon sisällä ennen rekrytointia; tai aiemmasta leikkaushoidosta toipuminen ja kliinisen vakauden saavuttaminen epäonnistunut; tai ennakoidut isot leikkaukset, jotka vaativat yleisanestesiaa tutkimusjakson aikana.
• 15.Muiden tutkittavien lääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä ennen rekrytointia.
• 16.Anamneesi mistä tahansa epävakaasta sydän- ja verisuonitaudista 6 kuukauden sisällä ennen rekrytointia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, epävakaa rintakipu, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka ≥III), vakavat sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkehoitoa; tai perkutaaneisen transluminaalisen koronariangioplastian, koronaaristen stenttien, tai ohitusleikkauksen saanti 6 kuukauden sisällä ennen rekrytointia.
• 17.Anamneesi keskushermoston (CNS) sairaudesta tai häiriöistä (esim. kouristustauti, aivoverenkierron iskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivosairaus) tai mistä tahansa autoimmuunitautisuudesta, joka koskee CNS:ää.
• 18.Hallitsematon aktiivinen infektio seulonnassa (esim. sepsis, bakteremia, fungemia, viremia).
• 19.Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija arvioi tekevän potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.