Het Effect van Natrium-Glucose Co-transporter Type 2 Remmers op Arteriële Stijfheid, Endotheliale Glycocalyx Dikte en Cardiale Deformatie Na Acuut Myocardinfarct (SGLT2i-MI-glyc)

Introductie Acuut myocardinfarct (MI) blijft wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Het ontstaat meestal door acute occlusie van een kransslagader als gevolg van ruptuur of erosie van een atherosclerotische plaque, gevolgd door trombusvorming. Ondanks grote vooruitgang in vroege reperfusiestrategieën en evidence-based farmacologische therapieën, lopen patiënten die een MI overleven nog steeds een verhoogd risico op nadelige cardiovasculaire uitkomsten, waaronder hartfalen, recidiverend myocardinfarct en cardiovasculaire sterfte.

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2)-remmers zijn recent naar voren gekomen als een belangrijke therapeutische klasse met pleiotrope cardiometabole voordelen. Grote gerandomiseerde klinische studies hebben aangetoond dat SGLT2-remmers het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen en cardiovasculaire sterfte significant verminderen bij patiënten met diabetes mellitus type 2, evenals bij patiënten met hartfalen, ongeacht de diabetische status. Deze voordelen lijken verder te reiken dan glykemische controle en omvatten verbeteringen in myocardiale energievoorziening, vasculaire functie, ontsteking en oxidatieve stress.

Opkomend bewijs suggereert dat SGLT2-remmers gunstige effecten kunnen hebben op vasculaire stijfheid, endotheelfunctie en myocardiale remodellering. Gegevens over hun impact op arteriële stijfheid, integriteit van het endotheelglycocalyx en myocardiale deformatie-indices na acuut ST-segmentelevatiemyocardinfarct (STEMI) blijven echter beperkt.

Inzicht in deze effecten kan waardevolle mechanistische inzichten opleveren in de cardioprotectieve eigenschappen van SGLT2-remmers en helpen bij het optimaliseren van post-MI-beheerstrategieën.

Doel van de studie Het primaire doel van deze studie is om het effect van empagliflozine-toediening (10 mg dagelijks) op arteriële stijfheid, endotheelglycocalyxdikte en myocardiale deformatie van het linker atrium (LA) en linker ventrikel (LV) te onderzoeken tijdens een follow-upperiode van 12 maanden bij patiënten met ST-segmentelevatiemyocardinfarct (STEMI).

Secundaire doelstellingen van de studie zijn:

1. Evaluatie van de incidentie van ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE), gedefinieerd als cardiovasculaire sterfte, recidiverend acuut myocardinfarct en acuut ischemisch cerebrovasculair accident.
2. Onderzoek naar het verband tussen het optreden van MACE en vasculaire en myocardiale functionele parameters, waaronder arteriële stijfheidsindices, integriteit van het endotheelglycocalyx en strainmetingen van het linker atrium en linker ventrikel.
3. Beoordeling van de oxidatieve stressbelasting door meting van circulerende oxidatieve stressbiomarkers.

Materialen en Methoden Deze prospectieve observationele studie omvat volwassen patiënten met de diagnose acuut ST-segmentelevatiemyocardinfarct (STEMI) die zijn opgenomen in de Tweede Universitaire Cardiologiekliniek van het "Attikon" Algemeen Ziekenhuis.

Voor deelname verlenen alle personen schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met de principes uiteengezet in de Verklaring van Helsinki.

Voor alle deelnemers wordt een uitgebreide klinische beoordeling uitgevoerd, inclusief gedetailleerde medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumevaluatie.

Deelnemers worden verdeeld in twee studiegroepen:

Groep A: Patiënten die empagliflozine 10 mg eenmaal daags krijgen, gestart bij ontslag uit het ziekenhuis vanwege de aanwezigheid van diabetes mellitus type 2, of zonder diabetes die een verminderde linker ventrikelejectiefractie (LVEF <40%) vertonen.

Groep B (Controlegroep): Patiënten die geen empagliflozine-therapie zullen krijgen. Alle deelnemers krijgen richtlijn-gestuurde medische therapie voor acuut myocardinfarct volgens de huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC).

De verwachte studiepopulatie bestaat uit 80 patiënten, met 40 deelnemers in elke groep.

Uitsluitingscriteria

De volgende aandoeningen vormen uitsluitingscriteria:

1. Chronische nierziekte met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min/1.73 m²
2. Actieve maligniteit
3. Auto-immuun- of auto-inflammatoire aandoeningen
4. Ernstige leverfunctiestoornis
5. Zwangerschap of borstvoeding

Metingen Alle deelnemers ondergaan de volgende evaluaties bij aanvang en na 3, 6 en 12 maanden na inschrijving in de studie.

Arteriële stijfheid Arteriële stijfheid wordt geëvalueerd door meting van de carotis-femorale pulsgolfsnelheid (cf-PWV) met behulp van het Complior SP-apparaat (Alam Medical, Vincennes, Frankrijk). Pulsgolfsnelheid vertegenwoordigt de gouden standaard niet-invasieve methode voor het beoordelen van grote-arteriële stijfheid. Twee druksensoren worden geplaatst over de arteria carotis en arteria femoralis om gelijktijdig arteriële drukgolfvormen te registreren. De afstand tussen de twee meetpunten wordt gemeten met een gestandaardiseerde oppervlaktemetingstechniek. Pulsgolfsnelheid wordt berekend als de verhouding tussen de gemeten arteriële afstand en de transittijd tussen golfvormen (uitgedrukt in m/s). Daarnaast wordt 24-uurs ambulante pulsgolfanalyse uitgevoerd met behulp van het Mobil-O-Graph-apparaat (IEM GmbH) om centrale hemodynamische parameters te verkrijgen, waaronder centrale systolische en diastolische bloeddruk.

Endotheelfunctie Endotheelfunctie wordt beoordeeld door evaluatie van de endotheelglycocalyxdikte in sublinguale microvaten (diameter 5-25 μm) met behulp van Sidestream Dark Field (SDF)-beeldvorming met het GlycoCheck-systeem (Microvascular Health Solutions Inc., Salt Lake City, Utah, VS). Deze niet-invasieve techniek maakt kwantitatieve analyse van glycocalyx-integriteit mogelijk door meting van de Perfused Boundary Region (PBR), die de penetratiediepte van circulerende erytrocyten in de glycocalyxlaag weerspiegelt. Verhoogde PBR-waarden duiden op een verminderde glycocalyxbarrièrefunctie en verminderde glycocalyxdikte. De analyse wordt automatisch uitgevoerd door gespecialiseerde software die duizenden microvasculaire segmenten evalueert, wat zorgt voor hoge reproduceerbaarheid en minimaliseert operator-afhankelijke variabiliteit.

Cardiale deformatie Cardiale deformatie wordt beoordeeld met behulp van tweedimensionale speckle-tracking echocardiografie met speciale analysesoftware (EchoPac PC 206, GE Healthcare, Horten, Noorwegen). Globale longitudinale strain (GLS) van de linker ventrikel wordt berekend met behulp van het standaard 17-segment LV-model afgeleid van apicale vier-, twee- en driekamerbeelden. GLS vertegenwoordigt een gevoelige marker van subklinische myocarddysfunctie en ventriculaire remodellering. Linker atriale functie wordt geëvalueerd door LA-strainanalyse, die informatie verschaft over atriale reservoir-, conduit- en contractiele functie. LA-reservoir strain wordt berekend als de piek longitudinale strain tijdens ventriculaire systole en weerspiegelt atriale compliantie en reservoircapaciteit.

Oxidatieve stressbelasting Oxidatieve stressbelasting wordt beoordeeld door meting van circulerende niveaus van malondialdehyde (MDA) en proteïnecarbonylen (PC's), wat algemeen erkende biomarkers zijn voor lipideperoxidatie en oxidatieve eiwitschade. MDA-concentraties worden spectrofotometrisch bepaald met behulp van een commercieel lipideperoxidatie colorimetrisch assay-kit (Oxford Biomedical Research, Rochester Hills, MI) met een meetbereik van 1-20 nmol/L. Proteïnecarbonyl (PC's) niveaus worden gekwantificeerd met behulp van spectrofotometrische detectie van 2,4-dinitrofenylhydrazine-afgeleide carbonylverbindingen.

Statistische analyse Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 29 (IBM SPSS Statistics, Inc., Chicago, IL). Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) wanneer normaal verdeeld, zoals bepaald door de Kolmogorov-Smirnov- en Shapiro-Wilk-normaliteitstests. Niet-normaal verdeelde variabelen worden op gepaste wijze getransformeerd of gepresenteerd als medianen met interkwartielbereiken. Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties en percentages. Associaties tussen continue variabelen worden geëvalueerd met behulp van Pearson- of Spearman-correlatiecoëfficiënten, afhankelijk van de verdeling van de gegevens. Vergelijkingen tussen categorische variabelen worden uitgevoerd met behulp van Chi-kwadraattests of Fisher's exacte tests. De veranderingen in de gemeten vasculaire en myocardiale parameters worden beoordeeld met behulp van repeated-measures variantieanalyse (ANOVA), waarbij tijdspunten (baseline, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden) als within-subject factor en behandelingsgroep als between-subject factor worden beschouwd. Waar van toepassing worden Bonferroni post-hoc correcties toegepast. Overtreding van de sfericiteitsaanname wordt aangepakt met Greenhouse-Geisser- of Huynh-Feldt-correcties. Alle statistische tests zijn tweezijdig, en een p-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.