Die Wirkung von Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren auf die arterielle Steifigkeit, die Dicke des endothelialen Glykokalyx und die kardiale Deformation nach akutem Myokardinfarkt (SGLT2i-MI-glyc)

Einleitung Der akute Myokardinfarkt (MI) bleibt weltweit eine der Hauptursachen für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Er resultiert typischerweise aus einem akuten Verschluss der Koronararterie, der durch Ruptur oder Erosion einer atherosklerotischen Plaque mit anschließender Thrombusbildung verursacht wird. Trotz bedeutender Fortschritte bei frühen Reperfusionsstrategien und evidenzbasierten pharmakologischen Therapien haben Patienten, die einen MI überleben, weiterhin ein erhöhtes Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz, wiederkehrendem Myokardinfarkt und kardiovaskulärem Tod.

Sodium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren haben sich kürzlich als eine bedeutende therapeutische Klasse mit pleiotropen kardiometabolischen Vorteilen etabliert. Große randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz unabhängig vom Diabetesstatus signifikant reduzieren. Diese Vorteile scheinen über die glykämische Kontrolle hinauszugehen und umfassen Verbesserungen der myokardialen Energetik, der Gefäßfunktion, der Entzündung und des oxidativen Stresses.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass SGLT2-Inhibitoren positive Effekte auf die Gefäßsteifigkeit, die Endothelfunktion und das myokardiale Remodeling ausüben können. Daten zu ihrer Auswirkung auf die arterielle Steifigkeit, die Integrität des endothelialen Glykokalyx und die myokardialen Deformationsindizes nach einem akuten ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) bleiben jedoch begrenzt.

Das Verständnis dieser Effekte könnte wertvolle mechanistische Einblicke in die kardioprotektiven Eigenschaften von SGLT2-Inhibitoren liefern und helfen, die Managementstrategien nach einem MI zu optimieren.

Zweck der Studie Das primäre Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Wirkung einer Empagliflozin-Verabreichung (10 mg täglich) auf die arterielle Steifigkeit, die Dicke des endothelialen Glykokalyx sowie die myokardiale Deformation des linken Vorhofs (LA) und des linken Ventrikels (LV) während eines 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraums bei Patienten mit ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) zu untersuchen.

Sekundäre Ziele der Studie umfassen:

1. Bewertung der Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, wiederkehrender akuter Myokardinfarkt und akuter ischämischer Schlaganfall.
2. Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Auftreten von MACE und vaskulären sowie myokardialen Funktionsparametern, einschließlich arterieller Steifigkeitsindizes, der Integrität des endothelialen Glykokalyx und Messungen der Dehnung des linken Vorhofs und linken Ventrikels.
3. Beurteilung der Belastung durch oxidativen Stress durch Messung zirkulierender Biomarker für oxidativen Stress.

Materialien und Methoden Diese prospektive Beobachtungsstudie wird erwachsene Patienten einschließen, bei denen ein akuter ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) diagnostiziert wurde und die in der Zweiten Universitätskardiologie-Klinik des Allgemeinkrankenhauses "Attikon" hospitalisiert sind.

Vor der Teilnahme werden alle Personen eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung gemäß den Prinzipien der Deklaration von Helsinki abgeben.

Für alle Teilnehmer wird eine umfassende klinische Bewertung durchgeführt, einschließlich detaillierter Anamnese, körperlicher Untersuchung und Laborauswertung.

Die Teilnehmer werden in zwei Studiengruppen eingeteilt:

Gruppe A: Patienten, die einmal täglich 10 mg Empagliflozin erhalten, initiiert entweder bei der Krankenhausentlassung aufgrund von Typ-2-Diabetes mellitus oder ohne Diabetes, die eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF <40%) aufweisen.

Gruppe B (Kontrollgruppe): Patienten, die keine Empagliflozin-Therapie erhalten. Alle Teilnehmer erhalten eine leitliniengerechte medikamentöse Therapie für den akuten Myokardinfarkt gemäß den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC).

Die erwartete Studienpopulation wird aus 80 Patienten bestehen, mit 40 Teilnehmern in jeder Gruppe.

Ausschlusskriterien

Die folgenden Bedingungen stellen Ausschlusskriterien dar:

1. Chronische Nierenerkrankung mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m²
2. Aktive Malignität
3. Autoimmun- oder autoinflammatorische Erkrankungen
4. Schwere Leberfunktionsstörung
5. Schwangerschaft oder Stillzeit

Messungen Alle Teilnehmer werden die folgenden Bewertungen zu Studienbeginn sowie 3, 6 und 12 Monate nach Studienaufnahme durchlaufen.

Arterielle Steifigkeit Die arterielle Steifigkeit wird durch Messung der karotido-femoralen Pulswellengeschwindigkeit (cf-PWV) mit dem Complior SP-Gerät (Alam Medical, Vincennes, Frankreich) bewertet. Die Pulswellengeschwindigkeit stellt die Goldstandard-Methode zur nicht-invasiven Bewertung der Steifigkeit großer Arterien dar. Zwei Drucksensoren werden über der Karotis- und der Femoralarterie platziert, um gleichzeitig arterielle Druckwellenformen aufzuzeichnen. Der Abstand zwischen den beiden Aufzeichnungsstellen wird mit einer standardisierten Oberflächenmessmethode gemessen. Die Pulswellengeschwindigkeit wird als Verhältnis zwischen dem gemessenen arteriellen Abstand und der Laufzeit zwischen den Wellenformen (ausgedrückt in m/s) berechnet. Zusätzlich wird eine 24-stündige ambulante Pulswellenanalyse mit dem Mobil-O-Graph-Gerät (IEM GmbH) durchgeführt, um zentrale hämodynamische Parameter, einschließlich des zentralen systolischen und diastolischen Blutdrucks, zu erhalten.

Endothelfunktion Die Endothelfunktion wird durch Bewertung der Dicke des endothelialen Glykokalyx in sublingualen Mikrogefäßen (Durchmesser 5-25 µm) mittels Sidestream Dark Field (SDF)-Bildgebung mit dem GlycoCheck-System (Microvascular Health Solutions Inc., Salt Lake City, Utah, USA) beurteilt. Diese nicht-invasive Technik ermöglicht eine quantitative Analyse der Glykokalyx-Integrität durch Messung der Perfused Boundary Region (PBR), welche die Eindringtiefe zirkulierender Erythrozyten in die Glykokalyx-Schicht widerspiegelt. Erhöhte PBR-Werte deuten auf eine beeinträchtigte Glykokalyx-Barrierefunktion und reduzierte Glykokalyx-Dicke hin. Die Analyse wird automatisch von spezialisierter Software durchgeführt, die Tausende von mikrovaskulären Segmenten auswertet, was eine hohe Reproduzierbarkeit gewährleistet und die operatorabhängige Variabilität minimiert.

Kardiale Deformation Die kardiale Deformation wird mittels zweidimensionaler Speckle-Tracking-Echokardiographie mit dedizierter Analysesoftware (EchoPac PC 206, GE Healthcare, Horten, Norwegen) bewertet. Die globale longitudinale Dehnung (GLS) des linken Ventrikels wird unter Verwendung des standardmäßigen 17-Segment-LV-Modells, abgeleitet aus apikalen Vier-Kammer-, Zwei-Kammer- und Drei-Kammer-Ansichten, berechnet. GLS stellt einen sensitiven Marker für subklinische myokardiale Dysfunktion und ventrikuläres Remodeling dar. Die Funktion des linken Vorhofs wird durch LA-Dehnungsanalyse bewertet, die Informationen über die atriale Reservoir-, Leitungs- und Kontraktionsfunktion liefert. Die LA-Reservoir-Dehnung wird als maximale longitudinale Dehnung während der ventrikulären Systole berechnet und spiegelt die atriale Compliance und Reservoirkapazität wider.

Belastung durch oxidativen Stress Die Belastung durch oxidativen Stress wird durch Messung der zirkulierenden Spiegel von Malondialdehyd (MDA) und Proteincarbonylen (PCs) bewertet, welche weithin anerkannte Biomarker für Lipidperoxidation und oxidative Proteinschädigung sind. MDA-Konzentrationen werden spektrophotometrisch unter Verwendung eines kommerziellen Lipidperoxidations-Farbtest-Kits (Oxford Biomedical Research, Rochester Hills, MI) mit einem Messbereich von 1-20 nmol/L bestimmt. Proteincarbonyl (PCs)-Spiegel werden mittels spektrophotometrischem Nachweis von 2,4-Dinitrophenylhydrazin-abgeleiteten Carbonylverbindungen quantifiziert.

Statistische Analyse Statistische Analysen werden mit SPSS Version 29 (IBM SPSS Statistics, Inc., Chicago, IL) durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt, wenn sie normalverteilt sind, wie durch die Kolmogorov-Smirnov- und Shapiro-Wilk-Normalitätstests bestimmt. Nicht-normalverteilte Variablen werden angemessen transformiert oder als Mediane mit Interquartilsbereichen dargestellt. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt. Zusammenhänge zwischen kontinuierlichen Variablen werden unter Verwendung von Pearson- oder Spearman-Korrelationskoeffizienten bewertet, abhängig von der Verteilung der Daten. Vergleiche zwischen kategorialen Variablen werden mit Chi-Quadrat-Tests oder Fisher-Exakt-Tests durchgeführt. Die Veränderungen der gemessenen vaskulären und myokardialen Parameter werden mittels Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) bewertet, wobei die Zeitpunkte (Baseline, 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate) als Within-Subject-Faktor und die Behandlungsgruppe als Between-Subject-Faktor betrachtet werden. Bei Bedarf werden Bonferroni-Post-hoc-Korrekturen angewendet. Verletzungen der Sphärizitätsannahme werden mit Greenhouse-Geisser- oder Huynh-Feldt-Korrekturen behandelt. Alle statistischen Tests werden zweiseitig durchgeführt, und ein p-Wert <0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.