Neuronavigatie-gestuurde stereotactische minimaal invasieve punctie gecombineerd met tenecteplase voor de behandeling van acute spontane lobaire intracerebrale bloeding (NALICE-TNK)

Het Kort Rapport 2024 over Beroertepreventie en -behandeling in China geeft aan dat het incidentiecijfer van spontane intracerebrale bloedingen in China in 2021 61/100.000 bedroeg. Onder deze gevallen is acute spontane lobaire intracerebrale bloeding een belangrijke oorzaak geworden van beroerte en gerelateerde sterfgevallen, wat leidt tot een hoge mate van invaliditeit en sterfte. De chirurgische behandeling van lobaire bloedingen is een belangrijk onderzoeksfocus geweest in de neurochirurgie. De STICH II-studie toonde aan dat voor patiënten met spontane supratentoriale lobaire bloedingen, vroege craniotomie voor hematomaevocatie geen significante verbetering van de functionele prognose opleverde in vergelijking met conservatieve medische behandeling. Desalniettemin toonde de ENRICH-studie aan dat, in vergelijking met standaard medische behandeling, vroege stereotactische minimaal invasieve punctie en drainage de 90-daagse functionele prognose van patiënten met acute intracerebrale bloedingen significant verbeterde, waarbij dit voordeel ook robuust was in de lobaire bloedingssubgroep. De studie benadrukt verder dat minimaal invasieve chirurgie niet universeel toepasbaar is: patiëntenselectie vereist een systematische integratie van meerdere evidence-informed factoren, waaronder hematoomvolume en -morfologie, diepe versus lobaire anatomische locatie, tijd vanaf symptoombegin tot interventie, basale neurologische ernst (bijv. NIHSS-score), en belangrijke systemische comorbiditeiten, in een uitgebreide, geïndividualiseerde behandelbeslissing.

In de richtlijnen voor intracerebrale bloedingen van 2022 worden minimaal invasieve procedures (MIPS) aanbevolen als een klasse 2a-interventie vanwege hun mortaliteitsverlagende voordeel. MIPS onder stereotactische of neuronavigatiebegeleiding vertegenwoordigt een technisch solide aanpak met relatief robuust bewijs en hoge klinische toegankelijkheid. Het is sterk gestandaardiseerd en heeft een lage afhankelijkheid van medische hulpbronnen, waardoor het haalbaar is voor implementatie in centra met basale neuroimaging- en perioperatieve behandelingsmogelijkheden.

Verschillende multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studies, zoals MISTIE II, MISTIE III en ENRICH, hebben bevestigd dat minimaal invasieve technieken, waaronder stereotactische minimaal invasieve punctie en drainage en neuro-endoscopische hematomaevocatie, het 90-daagse sterftecijfer door alle oorzaken bij patiënten met spontane intracerebrale bloedingen significant kunnen verminderen. In deze studies was het sterftecijfer in de minimaal invasieve behandelingsgroep lager dan dat in de overeenkomstige standaard medische behandelingscontrolegroep. Ondanks baselineverschillen tonen gepoolde gegevens aan dat de 90-daagse mortaliteit 18-26% was met standaard medische behandeling en 9-19% met minimaal invasieve behandeling. Hoewel is bewezen dat MIPS chirurgische complicaties vermindert in vergelijking met craniotomie, blijft de effectiviteit ervan bij het verminderen van langdurige neurologische disfunctie onzeker. In de STICH-studie was de incidentie van neurologische disfunctie in de minimaal invasieve punctiegroep 36,1%, hoger dan 26,5% in de conservatieve behandelingsgroep. Evenzo observeerde de MISTIE II-studie, geleid door het team van Hanley, een vergelijkbare trend, waarbij het 90-daagse samengestelde eindpunt van invaliditeit of overlijden in de minimaal invasieve punctiegroep 73,0% was, iets hoger dan 69,0% in de conservatieve behandelingsgroep. In de strengere MISTIE III-studie was dit eindpuntverschil tussen de twee groepen echter niet langer statistisch significant (71,8% vs. 72,0%, P = 0,94). Het is opmerkelijk dat de subgroepanalyse van de MISTIE III-studie aantoonde dat patiënten die minimaal invasieve chirurgie ondergingen en waarbij het postoperatieve resterende hematoomvolume werd gereduceerd tot <15 mL, een significant betere 90-daagse functionele uitkomst ervoeren in vergelijking met die in de standaard medische behandelingsgroep. Dit suggereert dat uitgebreide en snelle hematomaevocatie de prognose van patiënten effectief kan verbeteren. Daarom moeten toekomstige studies prospectief beoordelen of het combineren van vroege agressieve evacuatie met minimaal invasieve chirurgie de huidige standaard kan overtreffen en functionele uitkomsten verder kan verbeteren.

Precieze lokalisatie van de catheterspit in het centrum van het hematoom is essentieel voor efficiënte hematomaevocatie, omdat dit direct de zwaartekracht-afhankelijke diffusieverdeling van trombolytische middelen binnen de hematoomholte beïnvloedt, waardoor de efficiëntie van stolseloplossing wordt bepaald. De vloeibaar gemaakte hematoomcomponenten worden ook via dezelfde katheter afgevoerd. De combinatie van neuronavigatie en stereotactische technieken verbetert de nauwkeurigheid van doelwitlokalisatie aanzienlijk. Bovendien helpt preoperatieve planning op basis van CT-angiografie bij het vermijden van bloedvaten, waardoor het risico op hersenweefselbeschadiging en secundaire bloeding door punctie wordt verminderd.

Tenecteplase (TNK), een derde generatie weefselplasminogeenactivator afgeleid van alteplase (rt-PA), biedt verschillende significante farmacologische voordelen. Ten eerste heeft TNK een aanzienlijk langere plasmahalfwaardetijd dan rt-PA, waardoor een enkele intraveneuze bolustoediening mogelijk is in plaats van de continue infusie die rt-PA vereist, wat het klinische medicatieregime vereenvoudigt en de operationele haalbaarheid vergroot. Ten tweede heeft TNK een grotere resistentie tegen plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI-1), wat helpt om stabiele enzymatische activiteit te behouden en daardoor de trombolytische werkzaamheid verbetert, met name bij de behandeling van hematoomvorming secundair aan acute intracerebrale bloeding, met potentiële voordelen. Bovendien heeft TNK een hogere specificiteit voor fibrine, waarbij het selectief plasminogeen activeert binnen lokale trombi terwijl het systemische plasminogeenactivering vermindert, waardoor effectief bloedingcomplicaties, waaronder ernstige of diffuse bloedingsevenementen, worden geminimaliseerd. Deze farmacologische eigenschappen zijn gevalideerd in talrijke grootschalige klinische studies over myocardinfarct en acute ischemische beroerte. Recente studies hebben ook aangetoond dat TNK de enzymatische afbraak en klaring van bloedstolsels kan versnellen, waardoor hematoomresolutie wordt bevorderd. Er ontbreekt momenteel echter hoogwaardig bewijs dat de effectiviteit en veiligheid ondersteunt van neuronavigatie-ondersteunde stereotactische minimaal invasieve punctie gecombineerd met TNK (NALICE-TNK) bij het verbeteren van de functionele prognose bij patiënten met acute spontane lobaire bloedingen.

De NALICE-TNK-studie heeft als doel te bepalen of neuronavigatie-geleide stereotactische minimaal invasieve punctie gecombineerd met tenecteplase de functionele uitkomsten verbetert bij patiënten met acute spontane lobaire intracerebrale bloedingen in vergelijking met standaard medicamenteuze therapie. Deze multicenter, gerandomiseerde, uitkomst-verblinde studie zal de effectiviteit en veiligheid evalueren van neuronavigatie-ondersteunde stereotactische minimaal invasieve punctie gecombineerd met trombolyse met tenecteplase bij het verminderen van invaliditeits- en sterftecijfers bij patiënten met spontane lobaire intracerebrale bloedingen. Dit artikel schetst het ontwerp en protocol van de studie.