Trattamento dell'Emorragia Cerebrale Spontanea Acuta Lobare mediante Puntura Stereotassica Mininvasiva Assistita da Neuronavigazione in Associazione con Tenecteplase (NALICE-TNK)

Il Rapporto Sintetico 2024 sulla Prevenzione e il Trattamento dell'Ictus in Cina indica che il tasso di incidenza dell'emorragia intracerebrale spontanea in Cina era di 61/100.000 nel 2021. Tra questi, l'emorragia intracerebrale lobare acuta spontanea è diventata una delle principali cause di ictus e di decessi correlati, determinando un'elevata incidenza di disabilità e mortalità. Il trattamento chirurgico dell'emorragia lobare è stato un importante focus di ricerca in neurochirurgia. Lo studio STICH II ha dimostrato che, per i pazienti con emorragia intracerebrale lobare sopratentoriale spontanea, la craniotomia precoce per l'evacuazione dell'ematoma non ha migliorato significativamente la prognosi funzionale rispetto al trattamento medico conservativo. Tuttavia, lo studio ENRICH ha mostrato che, rispetto al trattamento medico standard, la puntura e il drenaggio stereotassico minimamente invasivo precoce hanno migliorato significativamente la prognosi funzionale a 90 giorni dei pazienti con emorragia intracerebrale acuta, con questo beneficio presente anche nel sottogruppo di emorragia lobare. Lo studio sottolinea ulteriormente che la chirurgia minimamente invasiva non è universalmente applicabile: la selezione dei pazienti richiede l'integrazione sistematica di molteplici fattori basati sull'evidenza, tra cui volume e morfologia dell'ematoma, localizzazione anatomica profonda rispetto a lobare, tempo dall'esordio dei sintomi all'intervento, gravità neurologica basale (ad es., punteggio NIHSS) e principali comorbidità sistemiche, in una decisione terapeutica individualizzata e completa.

Nelle linee guida 2022 per l'emorragia intracerebrale, le procedure minimamente invasive (MIPS) sono raccomandate come intervento di Classe 2a a causa del loro beneficio nella riduzione della mortalità. Le MIPS sotto guida stereotassica o neuronavigazione rappresentano un approccio tecnicamente valido con evidenze relativamente solide e alta accessibilità clinica. Sono altamente standardizzate e hanno una bassa dipendenza dalle risorse mediche, rendendole fattibili per l'implementazione in centri con capacità di base di neuroimaging e gestione perioperatoria.

Diversi studi randomizzati controllati multicentrici, come MISTIE II, MISTIE III e ENRICH, hanno confermato che le tecniche minimamente invasive, inclusa la puntura e il drenaggio stereotassico minimamente invasivo e l'evacuazione dell'ematoma neuroendoscopica, possono ridurre significativamente il tasso di mortalità per tutte le cause a 90 giorni nei pazienti con emorragia intracerebrale spontanea. In questi studi, il tasso di mortalità nel gruppo di trattamento minimamente invasivo era inferiore a quello nel corrispondente gruppo di controllo con trattamento medico standard. Nonostante differenze basali, i dati aggregati mostrano che la mortalità a 90 giorni era del 18-26% con trattamento medico standard e del 9-19% con trattamento minimamente invasivo. Sebbene le MIPS siano state dimostrate ridurre le complicanze chirurgiche rispetto alla craniotomia, la loro efficacia nel ridurre la disfunzione neurologica a lungo termine rimane incerta. Nello studio STICH, l'incidenza di disfunzione neurologica nel gruppo di puntura minimamente invasiva era del 36,1%, superiore al 26,5% nel gruppo di trattamento conservativo. Allo stesso modo, lo studio MISTIE II, guidato dal team Hanley, ha osservato una tendenza simile, con l'endpoint composito a 90 giorni di disabilità o morte nel gruppo di puntura minimamente invasiva del 73,0%, leggermente superiore al 69,0% nel gruppo di trattamento conservativo. Tuttavia, nel più rigoroso studio MISTIE III, questa differenza di endpoint tra i due gruppi non era più statisticamente significativa (71,8% vs. 72,0%, P = 0,94). È degno di nota che l'analisi di sottogruppo dello studio MISTIE III ha mostrato che i pazienti sottoposti a chirurgia minimamente invasiva e con volume residuo dell'ematoma postoperatorio ridotto a <15 mL hanno sperimentato un outcome funzionale a 90 giorni significativamente migliore rispetto a quelli nel gruppo di trattamento medico standard. Ciò suggerisce che un'evacuazione estesa e rapida dell'ematoma può migliorare efficacemente la prognosi del paziente. Pertanto, futuri studi dovrebbero valutare prospetticamente se combinare l'evacuazione aggressiva precoce con la chirurgia minimamente invasiva possa superare lo standard attuale e migliorare ulteriormente gli outcome funzionali.

La localizzazione precisa della punta del catetere al centro dell'ematoma è essenziale per un'efficiente evacuazione dell'ematoma, poiché influenza direttamente la distribuzione per diffusione dipendente dalla gravità degli agenti trombolitici all'interno della cavità dell'ematoma, determinando così l'efficienza della dissoluzione del coagulo. I componenti liquefatti dell'ematoma vengono anche drenati attraverso lo stesso catetere. La combinazione di neuronavigazione e tecniche stereotassiche migliora significativamente l'accuratezza della localizzazione del bersaglio. Inoltre, la pianificazione preoperatoria basata sull'angiografia TC aiuta a evitare i vasi sanguigni, riducendo il rischio di lesione del tessuto cerebrale e di emorragia secondaria dovuta alla puntura.

Il Tenecteplase (TNK), un attivatore del plasminogeno tissutale di terza generazione derivato dall'alteplase (rt-PA), offre diversi vantaggi farmacologici significativi. In primo luogo, il TNK ha un'emivita plasmatica sostanzialmente più lunga rispetto all'rt-PA, consentendo una singola somministrazione endovenosa in bolo invece dell'infusione continua richiesta dall'rt-PA, semplificando il regime di somministrazione clinica e migliorando la fattibilità operativa. In secondo luogo, il TNK ha una maggiore resistenza all'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1), aiutando a mantenere un'attività enzimatica stabile e migliorando così l'efficacia trombolitica, specialmente nel trattamento della formazione di ematoma secondaria a emorragia intracerebrale acuta, con potenziali benefici. Inoltre, il TNK ha una maggiore specificità per la fibrina, attivando selettivamente il plasminogeno all'interno dei trombi locali mentre riduce l'attivazione sistemica del plasminogeno, minimizzando così efficacemente le complicanze emorragiche, inclusi eventi emorragici gravi o diffusi. Queste proprietà farmacologiche sono state validate in numerosi studi clinici su larga scala sull'infarto miocardico e sull'ictus ischemico acuto. Studi recenti hanno anche mostrato che il TNK può accelerare la degradazione enzimatica e la clearance dei coaguli di sangue, facilitando così la risoluzione dell'ematoma. Tuttavia, attualmente mancano evidenze di alta qualità a supporto dell'efficacia e della sicurezza della puntura stereotassica minimamente invasiva assistita da neuronavigazione combinata con TNK (NALICE-TNK) nel migliorare la prognosi funzionale nei pazienti con emorragia lobare spontanea acuta.

Lo studio NALICE-TNK mira a determinare se la puntura stereotassica minimamente invasiva guidata da neuronavigazione combinata con tenecteplase migliora gli outcome funzionali nei pazienti con emorragia intracerebrale lobare spontanea acuta rispetto alla terapia farmacologica standard. Questo studio multicentrico, randomizzato, in cieco sugli outcome valuterà l'efficacia e la sicurezza della puntura stereotassica minimamente invasiva assistita da neuronavigazione combinata con trombolisi utilizzando tenecteplase nel ridurre i tassi di disabilità e mortalità nei pazienti con emorragia intracerebrale lobare spontanea. Questo articolo delinea il disegno e il protocollo dello studio.