Neuronavigationsassisteret stereotaktisk minimalt invasiv punktur kombineret med tenecteplase til behandling af akut spontan lobar intracerebral blødning (NALICE-TNK)

Den korte rapport om forebyggelse og behandling af slagtilfælde i Kina fra 2024 angiver, at incidensen af spontan intrakraniel blødning i Kina var 61/100.000 i 2021. Blandt disse er akut spontan lobær intrakraniel blødning blevet en væsentlig årsag til slagtilfælde og relaterede dødsfald, hvilket resulterer i høj invaliditet og dødelighed. Den kirurgiske behandling af lobær blødning har været et fremtrædende forskningsfokus inden for neurokirurgi. STICH Ⅱ-forsøget viste, at for patienter med spontan supratentoriell lobær blødning forbedrede tidlig kraniotomi til hæmatomevakuering ikke funktionel prognose signifikant sammenlignet med konservativ medicinsk behandling. Ikke desto mindre viste ENRICH-forsøget, at sammenlignet med standard medicinsk behandling forbedrede tidlig stereotaktisk minimalt invasiv punktering og drainage patienternes 90-dages funktionelle prognose signifikant ved akut intrakraniel blødning, med denne fordel også værende robust i lobær blødningssubgruppen. Studiet understreger yderligere, at minimalt invasiv kirurgi ikke er universelt anvendelig: patientudvælgelse kræver systematisk integration af flere evidensbaserede faktorer, herunder hæmatomvolumen og morfologi, dyb versus lobær anatomisk placering, tid fra symptomstart til intervention, baseline neurologisk sværhedsgrad (f.eks. NIHSS-score) og større systemiske komorbiditeter, i en omfattende, individuel behandlingsbeslutning.

I retningslinjerne for intrakraniel blødning fra 2022 anbefales minimalt invasive procedurer (MIPS) som en klasse 2a-intervention på grund af deres dødelighedsreducerende fordel. MIPS under stereotaktisk eller neuronavigationsvejledning repræsenterer en teknisk solid tilgang med relativt robust evidens og høj klinisk tilgængelighed. Det er meget standardiseret og har lav afhængighed af medicinske ressourcer, hvilket gør det gennemførligt at implementere i centre med grundlæggende neurobilleddannelse og perioperativ behandlingskapacitet.

Flere multicenter randomiserede kontrollerede forsøg, såsom MISTIE II, MISTIE III og ENRICH, har bekræftet, at minimalt invasive teknikker, herunder stereotaktisk minimalt invasiv punktering og drainage og neuroendoskopisk hæmatomevakuering, signifikant kan reducere den 90-dages altårsagsdødelighed hos patienter med spontan intrakraniel blødning. I disse studier var dødeligheden i den minimalt invasive behandlingsgruppe lavere end i den tilsvarende standard medicinske behandlingskontrollgruppe. På trods af baselineforskelle viser poolede data, at 90-dages dødelighed var 18-26% med standard medicinsk behandling og 9-19% med minimalt invasiv behandling. Selvom MIPS er blevet bevist at reducere kirurgiske komplikationer sammenlignet med kraniotomi, forbliver dens effektivitet i at reducere langvarig neurologisk dysfunktion usikker. I STICH-forsøget var incidensen af neurologisk dysfunktion i den minimalt invasive punkteringsgruppe 36,1%, højere end 26,5% i den konservative behandlingsgruppe. Tilsvarende observerede MISTIE II-forsøget, ledet af Hanley-teamet, en lignende tendens, hvor det 90-dages sammensatte endepunkt for invaliditet eller død i den minimalt invasive punkteringsgruppe var 73,0%, lidt højere end 69,0% i den konservative behandlingsgruppe. Men i det mere strenge MISTIE III-forsøg var denne endepunktsforskel mellem de to grupper ikke længere statistisk signifikant (71,8% vs. 72,0%, P = 0,94). Det er værd at bemærke, at undergruppanalysen af MISTIE III-forsøget viste, at patienter, der modtog minimalt invasiv kirurgi og havde deres postoperative resterende hæmatomvolumen reduceret til <15 mL, oplevede signifikant bedre 90-dages funktionelt udfald sammenlignet med dem i standard medicinsk behandlingsgruppe. Dette antyder, at omfattende og hurtig hæmatomevakuering effektivt kan forbedre patientprognose. Derfor bør fremtidige forsøg prospektivt vurdere, om kombinationen af tidlig aggressiv evakuering med minimalt invasiv kirurgi kan overgå den nuværende standard og yderligere forbedre funktionelle udfald.

Præcis lokalisering af kateterens spids i centrum af hæmatomet er afgørende for effektiv hæmatomevakuering, da det direkte påvirker den tyngdeafhængige diffusionsfordeling af trombolytiske midler i hæmatomhulen, hvilket dermed bestemmer effektiviteten af kløddannelse. De forflydende hæmatomkomponenter dræneres også gennem den samme kateter. Kombinationen af neuronavigation og stereotaktiske teknikker forbedrer signifikant nøjagtigheden af målplacering. Derudover hjælper præoperativ planlægning baseret på CT-angiografi med at undgå blodkar, hvilket reducerer risikoen for hjerneskade og sekundær blødning på grund af punktering.

Tenekteplase (TNK), en tredjegenerations vævplasminogenaktivatør afledt af alteplase (rt-PA), tilbyder flere betydelige farmakologiske fordele. For det første har TNK en væsentligt længere plasmahalveringstid end rt-PA, hvilket muliggør en enkelt intravenøs bolusadministration i stedet for den kontinuerlige infusion, der kræves af rt-PA, hvilket forenkler det kliniske medicinregime og forbedrer operationel gennemførlighed. For det andet har TNK større modstandskraft mod plasminogenaktivatørhæmmer-1 (PAI-1), hvilket hjælper med at opretholde stabil enzymatisk aktivitet og dermed forbedre trombolytisk effektivitet, især ved behandling af hæmatomdannelse sekundært til akut intrakraniel blødning, med potentielle fordele. Yderligere har TNK højere specificitet for fibrin, selektivt aktiverende plasminogen inden for lokale tromber samtidig med at reducere systemisk plasminogenaktivering, hvilket dermed effektivt minimerer blødningskomplikationer, herunder alvorlige eller diffuse blødningshændelser. Disse farmakologiske egenskaber er blevet valideret i adskillige store kliniske studier om myokardieinfarkt og akut iskæmisk slagtilfælde. Nylige studier har også vist, at TNK kan fremskynde den enzymatiske nedbrydning og fjernelse af blodpropper, hvilket dermed letter hæmatomopløsning. Imidlertid mangler der i øjeblikket højkvalitetsevidens, der understøtter effektiviteten og sikkerheden af neuronavigationsassisteret stereotaktisk minimalt invasiv punktering kombineret med TNK (NALICE-TNK) i at forbedre funktionel prognose hos patienter med akut spontan lobær blødning.

NALICE-TNK-forsøget har til formål at afgøre, om neuronavigationsvejledt stereotaktisk minimalt invasiv punktering kombineret med tenekteplase forbedrer funktionelle udfald hos patienter med akut spontan lobær intrakraniel blødning sammenlignet med standard lægemiddelbehandling. Dette multicenter, randomiseret, udfaldssløret forsøg vil evaluere effektiviteten og sikkerheden af neuronavigationsassisteret stereotaktisk minimalt invasiv punktering kombineret med trombolyse ved hjælp af tenekteplase i at reducere invaliditet og dødelighed hos patienter med spontan lobær intrakraniel blødning. Denne artikel skitserer designet og protokollen for forsøget.