신경내비게이션 보조 정위적 최소 침습적 천자술과 테넥테플라제 병용 치료를 통한 급성 자발성 엽성 뇌내출혈 치료 (NALICE-TNK)

중국 뇌졸중 예방 및 치료 2024년 간략 보고서에 따르면, 중국의 자발성 뇌내출혈 발생률은 2021년 기준 10만 명당 61건이었습니다. 이 중 급성 자발성 뇌엽출혈은 뇌졸중 및 관련 사망의 주요 원인이 되어 높은 장애율과 사망률을 초래하고 있습니다. 뇌엽출혈의 외과적 치료는 신경외과 분야의 주요 연구 초점이 되어 왔습니다. STICH Ⅱ 시험은 자발성 대뇌반구 뇌엽출혈 환자에서 초기 개두술을 통한 혈종 제거술이 보존적 약물 치료에 비해 기능적 예후를 유의미하게 개선시키지 못한다는 것을 입증했습니다. 그럼에도 불구하고, ENRICH 시험은 표준 약물 치료와 비교하여 초기 정위적 최소 침습적 천자 및 배액술이 급성 뇌내출혈 환자의 90일 기능적 예후를 유의미하게 개선시켰으며, 이러한 이점이 뇌엽출혈 하위군에서도 강력하게 나타났음을 보여주었습니다. 본 연구는 또한 최소 침습 수술이 보편적으로 적용 가능한 것은 아니며, 환자 선택에는 혈종 부피 및 형태, 깊은 부위 대 뇌엽의 해부학적 위치, 증상 발현부터 중재까지의 시간, 기초 신경학적 중증도(예: NIHSS 점수), 주요 전신적 동반 질환 등 여러 근거 기반 요소들을 체계적으로 통합하여 포괄적이고 개별화된 치료 결정을 내려야 한다는 점을 강조합니다.

2022년 뇌내출혈 가이드라인에서는 사망률 감소 효과로 인해 최소 침습적 시술(MIPS)이 Class 2a 중재로 권장됩니다. 정위적 또는 뉴런내비게이션 유도 하의 MIPS는 상대적으로 강력한 증거와 높은 임상적 접근성을 가진 기술적으로 건전한 접근법을 나타냅니다. 이는 매우 표준화되어 있으며 의료 자원에 대한 의존도가 낮아 기본적인 신경영상 및 수술 전후 관리 능력을 갖춘 센터에서도 구현이 가능합니다.

MISTIE II, MISTIE III, ENRICH 등 여러 다기관 무작위 대조 시험은 정위적 최소 침습적 천자 및 배액술과 신경내시경적 혈종 제거술을 포함한 최소 침습적 기술이 자발성 뇌내출혈 환자의 90일 전원인 사망률을 유의미하게 감소시킬 수 있음을 확인했습니다. 이러한 연구들에서 최소 침습 치료군의 사망률은 해당 표준 약물 치료 대조군보다 낮았습니다. 기저선 차이가 있음에도 불구하고, 통합 데이터는 표준 약물 치료 시 90일 사망률이 18-26%, 최소 침습 치료 시 9-19%로 나타났습니다. MIPS가 개두술에 비해 수술적 합병증을 감소시키는 것으로 입증되었지만, 장기적인 신경학적 기능 장애 감소에 대한 효능은 아직 불확실합니다. STICH 시험에서 최소 침습 천자군의 신경학적 기능 장애 발생률은 36.1%로 보존적 치료군의 26.5%보다 높았습니다. 마찬가지로 Hanley 팀이 주도한 MISTIE II 시험에서도 유사한 경향이 관찰되었으며, 최소 침습 천자군의 90일 장애 또는 사망 복합 종점이 73.0%로 보존적 치료군의 69.0%보다 약간 높았습니다. 그러나 보다 엄격한 MISTIE III 시험에서는 두 군 간의 이 종점 차이가 더 이상 통계적으로 유의미하지 않았습니다(71.8% 대 72.0%, P = 0.94). 주목할 점은 MISTIE III 시험의 하위군 분석에서 최소 침습 수술을 받고 수술 후 잔류 혈종 부피가 15 mL 미만으로 감소한 환자들이 표준 약물 치료군에 비해 90일 기능적 결과가 유의미하게 더 좋았다는 것입니다. 이는 광범위하고 빠른 혈종 제거가 환자 예후를 효과적으로 개선할 수 있음을 시사합니다. 따라서 향후 시험에서는 초기 적극적 제거술과 최소 침습 수술의 결합이 현재 표준을 능가하고 기능적 결과를 더욱 향상시킬 수 있는지 전향적으로 평가해야 합니다.

혈종 중심부에 카테터 팁을 정확하게 위치시키는 것은 효율적인 혈종 제거에 필수적이며, 이는 혈종 공강 내에서 혈전용해제의 중력 의존적 확산 분포에 직접적으로 영향을 미쳐 혈괴 용해 효율을 결정합니다. 액화된 혈종 성분도 동일한 카테터를 통해 배액됩니다. 뉴런내비게이션과 정위적 기술의 결합은 표적 위치 정확도를 크게 향상시킵니다. 또한 CT 혈관조영술 기반의 수술 전 계획은 혈관을 피하도록 도와 천자로 인한 뇌 조직 손상 및 이차 출혈 위험을 감소시킵니다.

알테플라제(rt-PA)에서 유래된 3세대 조직 플라스미노겐 활성제인 테넥테플라제(TNK)는 여러 가지 중요한 약리학적 장점을 제공합니다. 첫째, TNK는 rt-PA보다 혈장 반감기가 상당히 길어 rt-PA에 필요한 지속적 정맥 주입 대신 단일 정맥 볼루스 투여가 가능하며, 이는 임상 약물 요법을 단순화하고 운영 가능성을 향상시킵니다. 둘째, TNK는 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)에 대한 저항성이 더 커 안정적인 효소 활성을 유지하는 데 도움을 주어 혈전용해 효능을 강화하며, 특히 급성 뇌내출혈에 이차적으로 발생하는 혈종 형성 치료에 잠재적 이점이 있습니다. 또한, TNK는 피브린에 대한 특이성이 더 높아 국소 혈전 내에서 선택적으로 플라스미노겐을 활성화시키는 반면 전신적 플라스미노겐 활성화는 감소시켜, 심각하거나 확산성 출혈 사건을 포함한 출혈 합병증을 효과적으로 최소화합니다. 이러한 약리학적 특성은 심근경색 및 급성 허혈성 뇌졸중에 대한 수많은 대규모 임상 연구에서 검증되었습니다. 최근 연구들은 또한 TNK가 혈괴의 효소적 분해 및 제거를 가속화하여 혈종 용해를 촉진할 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 급성 자발성 뇌엽출혈 환자의 기능적 예후 개선을 위해 뉴런내비게이션 보조 정위적 최소 침습 천자와 TNK 결합(NALICE-TNK)의 효과성과 안전성을 지지하는 고품질 증거는 현재 부족합니다.

NALICE-TNK 시험은 뉴런내비게이션 유도 정위적 최소 침습 천자와 테넥테플라제 결합이 급성 자발성 뇌엽 뇌내출혈 환자의 기능적 결과를 표준 약물 치료와 비교하여 개선시키는지 여부를 확인하는 것을 목표로 합니다. 이 다기관, 무작위, 결과 은닉 시험은 자발성 뇌엽 뇌내출혈 환자의 장애율 및 사망률 감소를 위해 테넥테플라제를 사용한 혈전용해술과 결합된 뉴런내비게이션 보조 정위적 최소 침습 천자의 효과성과 안전성을 평가할 것입니다. 본 논문은 이 시험의 설계와 프로토콜을 설명합니다.