Remmen van de anti-apoptotische factor BCL-2 ten tijde van ART-initiatie om apoptose van met HIV geïnfecteerde cellen te bevorderen en het zaaien van het HIV-reservoir te beperken: een door de onderzoeker geïnitieerde gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label klinische studie (de INITIATE-studie) (INITIATE)
Remmen van de anti-apoptotische factor BCL-2 tijdens de start van ART om apoptose van met HIV geïnfecteerde cellen te bevorderen en de vorming van het HIV-reservoir te beperken: een door de onderzoeker geïnitieerde gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label klinische studie (De INITIATE-studie)
Combinatietherapie met antiretrovirale medicatie (ART) heeft bewezen effectief te zijn in het onderdrukken van hiv en het herstellen van het immuunsysteem, maar het kan de infectie niet genezen. Daarom is levenslange behandeling noodzakelijk. De reden hiervoor is een reservoir van inactief virus dat verborgen blijft in langlevende cellen en niet kan worden geëlimineerd door hiv-behandeling of het immuunsysteem. Dit reservoir is de voornaamste barrière voor een genezing van hiv en moet worden geminimaliseerd of geëlimineerd om het mogelijk te maken om levenslange ART-behandeling te stoppen.
Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd met als doel het reservoir van inactief virus te verminderen. De gebruikte medicijnen hebben het virus in rustende geïnfecteerde cellen kunnen activeren, waardoor het virus zichtbaar wordt voor het immuunsysteem. Helaas is dit type experimentele behandeling niet voldoende geweest om het reservoir van inactief hiv in langlevende cellen te verminderen, mogelijk omdat deze cellen niet voldoende celdood ondergaan door specifieke veranderingen in de mechanismen van celdood-signalering.
Het medicijn venetoclax (Venclyxto) is een remmer van BCL-2 (B-cel-lymfoom-2), een sleutelfactor die betrokken is bij de regulering van geprogrammeerde celdood. Onderzoeken hebben verhoogde BCL-2-activiteit aangetoond in langlevende cellen die met hiv zijn geïnfecteerd. In laboratoriumexperimenten hebben we aangetoond dat het behandelen van cellen met venetoclax terwijl hiv tegelijkertijd wordt geactiveerd, kan leiden tot de eliminatie van hiv-geïnfecteerde cellen. In experimenten met hiv-geïnfecteerde gehumaniseerde muizen die ART kregen, vonden we verder dat behandeling met venetoclax virale terugval vertraagde na onderbreking van ART in vergelijking met muizen die niet met venetoclax werden behandeld.
Het doel van deze studie is om te onderzoeken of behandeling met venetoclax bij mensen met hiv die hiv-therapie starten, de dood van latent geïnfecteerde cellen kan bevorderen en zo kan leiden tot een vermindering van het latente hiv-reservoir. De studie zal de veiligheid en het effect van venetoclax onderzoeken.
Studie Overzicht
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Thomas A Rasmussen, Associate professor, MD, PhD
- Telefoonnummer: 004593801394
- E-mail: thomrasm@rm.dk
Studie Contact Back-up
- Naam: Jesper D Gunst, MD, PhD
- Telefoonnummer: 004523886636
- E-mail: jesdam@rm.dk
Studie Locaties
-
-
-
Aarhus, Denemarken, 8200
- Werving
- Infectious Diseases, Q Research
-
Contact:
- Thomas A Rasmussen, Associate Professor, MD, PhD
- Telefoonnummer: +4593801394
- E-mail: thomrasm@rm.dk
-
Contact:
- Jesper D Gunst, MD, PhD
- Telefoonnummer: +4523886636
- E-mail: jesdam@rm.dk
-
-
-
-
-
Badalona, Spanje
- Werving
- Hospital Universitari Germans Trias I Pujol, Department of Infectious Diseases
-
Contact:
- José M Marhuenda, MD, PhD
- Telefoonnummer: +34934657897
- E-mail: jmolto@lluita.org
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gedocumenteerde HIV-1-infectie
- Leeftijd 18-70 jaar (beide inbegrepen) bij screening
- CD4+ T-celtelling >300/µL bij screening
- ART-naïef bij screening
- In staat om geïnformeerde toestemming te geven
- Vermogen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te verlenen en ART gedurende de hele studie voort te zetten
- Alle deelnemers moeten ermee instemmen condooms te gebruiken tijdens alle geslachtsgemeenschap in situaties waar HIV-overdracht nog steeds kan plaatsvinden, d.w.z. tot volledig onderdrukt op ART (plasma HIV-1 RNA <50 kopieën/mL)
- Alle deelnemers moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of te bevruchten, sperma donatie, in-vitrofertilisatie, eiceldonatie) tijdens de studie
Exclusiecriteria:
- Een individu dat aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie.
- Huidig of eerder gebruik van een BCL-2-antagonist of ander pro-apoptotisch middel gebruikt als kankertherapie
- Bewijs van of sterke verdenking dat de HIV-infectie is opgelopen tijdens actief PrEP-gebruik
- Elke bijkomende ziekte waarbij venetoclax-behandeling geïndiceerd is
- Huidig gebruik van matige of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, posaconazol, itraconazol, ritonavir, cobicistat en clarithromycine)
- Huidig gebruik van HIV-proteaseremmers (vanwege CYP3A4-remming)
- Huidig gebruik van sterke remmers van de P-gp-drugseffluxpomp (dit omvat cobicistat, ritonavir, azithromycine en clarithromycine)
- Huidig gebruik van P-gp-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, dabigatran, colchicine, loperamide)
- Huidig gebruik van sterke of matige CYP3A4-induceerders (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, bosentan, efavirenz en etravirine); intermitterend gebruik van matige CYP3A4-induceerders zoals modafinil en nafcilline mag worden gebruikt, maar moet zoveel mogelijk worden vermeden
- Ontvangst van immunomodulerende middelen (met uitzondering van immunisatie) of systemische chemotherapeutische middelen binnen 28 dagen voorafgaand aan studie-invoering
- Elke andere huidige of eerdere therapie die, naar mening van de onderzoekers, het individu ongeschikt zou maken voor de studie of de resultaten van de studie zou beïnvloeden
- Bekende overgevoeligheid voor de componenten van venetoclax of zijn analogen
- Enig bewijs van een actieve opportunistische infectie die AIDS definieert
- Individuen die van plan zijn hun ART-regime binnen de studieperiode te wijzigen
- Huidige of recente gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale chirurgie die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden
- Actief alcohol- of drugsgebruik dat, naar mening van de onderzoeker, een adequate naleving van de studietherapie of -procedures zal verhinderen
- Niet in staat of niet bereid om zich aan protocolprocedures te houden
- Geschiedenis van maligniteit of transplantatie, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom
- Co-infectie met hepatitis B gedefinieerd als HBsAg-positief of hepatitis C gedefinieerd als HCV-RNA-positief (Individuen met eerdere hepatitis B- of C-infectie die nu is opgeruimd, komen in aanmerking voor inschrijving)
- Voor individuen met geïsoleerde anti-HBcAb (opgeruimde hepatitis B) moet het gekozen ART-regime TDF of TAF bevatten
- Verminderde leverfunctie met AST of ALT >3 keer de bovengrens van normaal
- Ernstige leverinsufficiëntie (Klasse C) zoals bepaald door Child-Pugh-classificatie
- Verminderde nierfunctie met geschatte creatinineklaring (eGFR) <50 mL/min
- Significante cardiale dysfunctie
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of Vrouwen met Kinderbarend Vermogen (WOCBP) die niet bereid of niet in staat zijn een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen zoals gespecificeerd in de inclusiecriteria
- De volgende laboratoriumwaarden bij screening (labtesten kunnen, indien klinisch geïndiceerd, worden herhaald om acceptabele waarden te verkrijgen voordat wordt geconcludeerd dat de screening is mislukt, maar ondersteunende therapieën mogen niet worden toegediend in de week voorafgaand aan screeningstests): Bloedplaatjestelling ≤100 x109/L, Absolute neutrofielentelling ≤1.0x109/L, Hemoglobine <10,0 g/dL, CD4+ T-celtelling <300 cellen/uL
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Studiedeelnemers krijgen venetoclax 200 mg gelijktijdig met het starten van ART
|
Venetoclax 200 mg wordt dagelijks toegediend op dagen 0-14, dagen 35-49 en dagen 70-84.
Studiebezoeken en bloedafnames worden uitgevoerd op dagen 0, 7, 14, 35, 49, 70, 84, 126, 252 en 365
|
|
Geen tussenkomst: Alleen ART
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheidsendpunt: Bepaal de veiligheid van venetoclax-toediening bij mensen met hiv op het moment van ART-initiatie
Tijdsspanne: Dag 0 tot Dag 365
|
Veiligheid gedefinieerd als behandeling-gerelateerde bijwerkingen (AEs) die tijdens de studie optraden
|
Dag 0 tot Dag 365
|
|
Effectendpunt: De frequentie van perifere bloed CD4+ T-cellen die intact HIV-DNA bevatten
Tijdsspanne: Dag 365
|
De frequentie van perifeer bloed CD4+ T-cellen die intact HIV-DNA bevatten met behulp van de Cross-Subtype Intact Proviral DNA Assay (IPDA)
|
Dag 365
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Impact op virale afbraak en HIV-persistentie van venetoclax-toediening bij mensen met hiv op het moment van ART-initiatie
Tijdsspanne: Dag 0 tot Dag 365
|
Dag 0 tot Dag 365
|
|
Impact van venetoclax toegediend op het moment van ART-initiatie op cellulaire apoptosepaden bij PLWH
Tijdsspanne: Dag 0 tot Dag 365
|
Dag 0 tot Dag 365
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- INITIATE-001
- 2025-521841-26-00 (Ctis)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .