Hamowanie czynnika antyapoptotycznego BCL-2 w momencie inicjacji terapii antyretrowirusowej w celu promowania apoptozy komórek zakażonych HIV i ograniczenia tworzenia rezerwuaru HIV: Badanie kliniczne inicjowane przez badacza, randomizowane, kontrolowane, otwarte (Badanie INITIATE) (INITIATE)
Inhibiting the Anti-apoptotic Factor, BCL-2, at the Time of ART Initiation to Promote Apoptosis of HIV-infected Cells and Restrict the Seeding of the HIV Reservoir: An Investigator-initiated Randomised, Controlled, Open-label Clinical Trial (The INITIATE Study)
Terapia skojarzona z lekami antyretrowirusowymi (ART) okazała się skuteczna w utrzymywaniu supresji wirusa HIV i przywracaniu układu odpornościowego, ale nie może wyleczyć zakażenia. Dlatego konieczne jest leczenie przez całe życie. Powodem tego jest rezerwuar nieaktywnego wirusa, który pozostaje ukryty w długo żyjących komórkach i nie może zostać wyeliminowany ani przez leczenie HIV, ani przez układ odpornościowy. Ten rezerwuar jest główną przeszkodą w wyleczeniu HIV i musi zostać zminimalizowany lub wyeliminowany, aby umożliwić zaprzestanie dożywotniego leczenia ART.
Przeprowadzono kilka badań mających na celu zmniejszenie rezerwuaru nieaktywnego wirusa. Stosowane leki były w stanie aktywować wirusa w spoczynkowych zakażonych komórkach, przez co wirus stał się widoczny dla układu odpornościowego. Niestety, ten rodzaj leczenia eksperymentalnego nie był wystarczający, aby zmniejszyć rezerwuar nieaktywnego HIV w długo żyjących komórkach, prawdopodobnie dlatego, że te komórki nie ulegają śmierci komórkowej w wystarczającym stopniu z powodu specyficznych zmian w mechanizmach sygnalizacji śmierci komórkowej.
Lek wenetoklaks (Venclyxto) jest inhibitorem BCL-2 (B Cell Lymphoma-2), kluczowego czynnika zaangażowanego w regulację programowanej śmierci komórkowej. Badania wykazały zwiększoną aktywność BCL-2 w długo żyjących komórkach zakażonych HIV. W eksperymentach laboratoryjnych wykazaliśmy, że leczenie komórek wenetoklaksem przy jednoczesnej aktywacji HIV może prowadzić do eliminacji komórek zakażonych HIV. W eksperymentach na humanizowanych myszach zakażonych HIV otrzymujących ART, dodatkowo stwierdziliśmy, że leczenie wenetoklaksem opóźniało odbicie wirusowe po przerwaniu ART w porównaniu z myszami, które nie były leczone wenetoklaksem.
Celem tego badania jest zbadanie, czy leczenie wenetoklaksem u osób z HIV rozpoczynających terapię HIV może promować śmierć komórek zakażonych latentnie i tym samym prowadzić do zmniejszenia latentnego rezerwuaru HIV. Badanie zbada bezpieczeństwo i działanie wenetoklaksu.
Przegląd badań
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Thomas A Rasmussen, Associate professor, MD, PhD
- Numer telefonu: 004593801394
- E-mail: thomrasm@rm.dk
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Jesper D Gunst, MD, PhD
- Numer telefonu: 004523886636
- E-mail: jesdam@rm.dk
Lokalizacje studiów
-
-
-
Aarhus, Dania, 8200
- Rekrutacyjny
- Infectious Diseases, Q Research
-
Kontakt:
- Thomas A Rasmussen, Associate Professor, MD, PhD
- Numer telefonu: +4593801394
- E-mail: thomrasm@rm.dk
-
Kontakt:
- Jesper D Gunst, MD, PhD
- Numer telefonu: +4523886636
- E-mail: jesdam@rm.dk
-
-
-
-
-
Badalona, Hiszpania
- Rekrutacyjny
- Hospital Universitari Germans Trias I Pujol, Department of Infectious Diseases
-
Kontakt:
- José M Marhuenda, MD, PhD
- Numer telefonu: +34934657897
- E-mail: jmolto@lluita.org
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Dokumentowane zakażenie HIV-1
- Wiek 18–70 lat (włącznie) podczas kwalifikacji
- Liczba limfocytów T CD4+ >300/µL podczas kwalifikacji
- Nieleczony ART podczas kwalifikacji
- Zdolny do wyrażenia świadomej zgody
- Zdolność i gotowość do wyrażenia świadomej zgody oraz kontynuacji ART przez cały czas trwania badania
- Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw podczas wszystkich stosunków płciowych w sytuacjach, w których może dojść do transmisji HIV, tj. do momentu uzyskania pełnego supresji w terapii ART (osoczowe RNA HIV-1 <50 kopii/mL)
- Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. aktywne próby zajścia w ciążę lub zapłodnienia, dawstwo nasienia, zapłodnienie in vitro, dawstwo komórek jajowych) w trakcie badania
Kryteria wyłączenia:
- Osoba spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie wykluczona z udziału w badaniu.
- Aktualne lub wcześniejsze stosowanie antagonisty BCL-2 lub innego środka proapoptotycznego stosowanego w leczeniu nowotworów
- Dowody lub silne podejrzenie, że zakażenie HIV zostało nabyte podczas aktywnego stosowania PrEP
- Współistniejąca choroba, w której wskazane jest leczenie wenetoklaksem
- Aktualne stosowanie jakichkolwiek umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, worykonazol, posakonazol, itrakonazol, rytonawir, kobicystat i klarytromycyna)
- Aktualne stosowanie jakichkolwiek inhibitorów proteazy HIV (ze względu na hamowanie CYP3A4)
- Aktualne stosowanie jakichkolwiek silnych inhibitorów pompy usuwającej leki P-gp (w tym kobicystat, rytonawir, azytromycyna i klarytromycyna)
- Aktualne stosowanie substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takich jak digoksyna, takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, dabigatran, kolchicyna, loperamid)
- Aktualne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec, bosentan, efawirenz i etrawiryna); sporadyczne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4, takich jak modafinil i nafcylina, może być dozwolone, ale należy ich unikać w miarę możliwości
- Otrzymywanie środków immunomodulujących (z wyłączeniem szczepień) lub ogólnoustrojowych środków chemioterapeutycznych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania
- Jakakolwiek inna aktualna lub wcześniejsza terapia, która zdaniem badaczy sprawiłaby, że osoba nie nadaje się do badania lub wpłynęłaby na wyniki badania
- Znana nadwrażliwość na składniki wenetoklaksu lub jego analogów
- Jakiekolwiek dowody na aktywną infekcję oportunistyczną definiującą AIDS
- Osoby, które zamierzają zmodyfikować schemat ART w okresie badania
- Aktualna lub niedawna choroba przewodu pokarmowego lub operacja przewodu pokarmowego, która może wpłynąć na wchłanianie badanego leku
- Aktywne używanie alkoholu lub substancji, które zdaniem badacza uniemożliwią odpowiednie przestrzeganie terapii lub procedur badania
- Niezdolność lub niechęć do przestrzegania procedur protokołu
- Wywiad w kierunku nowotworu lub przeszczepu, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego
- Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, zdefiniowane jako HBsAg-dodatnie, lub wirusem zapalenia wątroby typu C, zdefiniowane jako HCV-RNA-dodatnie (osoby z wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, które obecnie jest wyleczone, kwalifikują się do rekrutacji)
- W przypadku osób z izolowanym anty-HBcAb (wyleczone zapalenie wątroby typu B) wybrany schemat ART musi zawierać TDF lub TAF
- Upośledzona czynność wątroby z AST lub ALT >3-krotności górnej granicy normy
- Cieżkie upośledzenie czynności wątroby (klasa C) określone na podstawie klasyfikacji Child-Pugh
- Upośledzona czynność nerek ze szacowanym klirensem kreatyniny (eGFR) <50 ml/min
- Znaczna dysfunkcja serca
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą lub nie mogą stosować akceptowanej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży, zgodnie z kryteriami włączenia
- Następujące wartości laboratoryjne podczas kwalifikacji (badania laboratoryjne mogą być powtarzane, zgodnie z wskazaniami klinicznymi, w celu uzyskania akceptowalnych wartości przed stwierdzeniem niepowodzenia kwalifikacji, ale terapie wspomagające nie powinny być podawane w tygodniu poprzedzającym badania kwalifikacyjne): liczba płytek krwi ≤100 x109/L, bezwzględna liczba neutrofilów ≤1,0 x109/L, hemoglobina <10,0 g/dL, liczba limfocytów T CD4+ <300 komórek/µL
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Uczestnicy badania otrzymują wenetoklaks w dawce 200 mg równocześnie z rozpoczęciem ART
|
Venetoklaks 200 mg będzie podawany codziennie w dniach 0-14, 35-49 oraz 70-84.
Wizyty w badaniu i pobrania krwi będą przeprowadzane w dniach 0, 7, 14, 35, 49, 70, 84, 126, 252 i 365
|
|
Brak interwencji: Sama ART
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Punkt końcowy bezpieczeństwa: Określenie bezpieczeństwa podawania wenetoklaksu u osób żyjących z HIV w momencie inicjacji ART
Ramy czasowe: Dzień 0 do Dnia 365
|
Bezpieczeństwo zdefiniowane jako niepożądane zdarzenia związane z leczeniem (AEs) związane z leczeniem badawczym
|
Dzień 0 do Dnia 365
|
|
Punkt końcowy efektu: Częstość występowania komórek T CD4+ krwi obwodowej zawierających nienaruszone DNA HIV
Ramy czasowe: Dzień 365
|
Częstość występowania komórek T CD4+ krwi obwodowej zawierających nienaruszone DNA HIV przy użyciu testu Cross-Subtype Intact Proviral DNA Assay (IPDA)
|
Dzień 365
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Wpływ podania wenetoklaksu na rozpad wirusa i utrzymywanie się HIV u PLWH w momencie rozpoczęcia terapii antyretrowirusowej (ART)
Ramy czasowe: Dzień 0 do Dnia 365
|
Dzień 0 do Dnia 365
|
|
Wpływ wenetoklaksu podawanego w momencie rozpoczęcia ART na szlaki apoptozy komórkowej u PLWH
Ramy czasowe: Dzień 0 do Dzień 365
|
Dzień 0 do Dzień 365
|
Współpracownicy i badacze
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- INITIATE-001
- 2025-521841-26-00 (Ctis)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .