Open-label, fase 1 klinische studie van neoadjuvante Nogapendekin Alfa Inbakicept, Sotevtamab en Zabadinostat in combinatie met Gemcitabine en Nab-Paclitaxel voor deelnemers met borderline reseceerbare of lokaal gevorderde pancreaskanker (ResQ108B-PANC)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. In staat om een ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te verstrekken die voldoet aan de richtlijnen van de relevante Institutional Review Board (IRB) of Independent Ethics Committee (IEC).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1.
4. Histologisch of cytologisch bevestigd PDAC dat beperkt is tot de pancreas.
5. Borderline reseceerbaar (chirurgische resectie mogelijk maar uitdagend) of lokaal gevorderd (chirurgische resectie niet mogelijk) PDAC, zoals bepaald door de lokale onderzoeker op basis van lokale institutionele richtlijnen.
6. Meetbare tumorlaesies volgens RECIST v1.1. (binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling).
7. Geen eerdere antikankertherapie voor alvleesklierkanker hebben ontvangen.
8. Vermogen om de vereiste studiebezoeken bij te wonen en terug te keren voor adequate follow-up, zoals vereist door dit protocol.
9. Overeenkomst om effectieve anticonceptie te gebruiken voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en niet-steriele mannen. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot 7 maanden na voltooiing van de therapie, en niet-steriele mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom tot 7 maanden na de behandeling. Effectieve anticonceptie omvat chirurgische sterilisatie (bijv. vasectomie, tubaligatie), orale middelen, injectables, 2 vormen van barrièremethoden (bijv. condoom, diafragma) gebruikt met spermadodend middel, intra-uteriene apparaten (IUD's) en hormonale therapie.

Exclusiecriteria:

1. Reseceerbaar PDAC, voldoen aan de volgende criteria op CT/MRI: (a) Geen vervorming van de vena mesenterica superior (SMV) of poortader (PV); (b) Duidelijke vetvlakken rond de arteria mesenterica superior (SMA), coeliakiearterie (CA) en arteria hepatica communis (CHA).
2. Deelnemers voor wie een operatie niet in het beste belang van de deelnemer wordt geacht (bijv. vanwege comorbiditeit).
3. Histologisch of cytologisch bevestigde pancreastumor die geen adenocarcinoom is.
4. CA19-9 > 1.000 U/mL.
5. QTc-interval met Fridericia's formule (QTcF) > 470 ms.
6. Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat de studiebehandeling wordt gestart.
7. Een levend vaccin hebben ontvangen binnen 30 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder meer, maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin. Seizoensgebonden influenzavaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale influenzavaccins zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
8. Bekende actieve centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
9. Onvoldoende hematologische en end-organfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan baseline: (a) Absolute neutrofielentelling (ANC) < 1.500 cellen/μL zonder ondersteuning van granulocytenkoloniestimulerende factor, (b) Lymfocytenaantal < 500/μL, (c) Bloedplaatjesaantal < 100.000/μL zonder transfusie (d) Hemoglobine < 8,0 g/dL Opmerking: Deelnemers mogen worden getransfundeerd om aan dit criterium te voldoen, (e) International Normalized Ratio (INR) of aPTT geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 × bovenste limiet van normaal (ULN) Opmerking: Dit is alleen van toepassing op deelnemers die geen therapeutische antistolling krijgen; deelnemers die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis gebruiken. (f) Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase > 2,5 × ULN, met de volgende uitzondering: Deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen: AST en/of ALT > 5 × ULN. (g) Serum bilirubine ≤ 3 × ULN (h) Creatinineklaring ≤ 60 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule), (i) Serumalbumine ≤ 3,0 g/dL. (j) Urinestrip voor proteïnurie > 2+ (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling). Deelnemers met ≥ 2+ proteïnurie op dipstick-urineonderzoek bij baseline moeten een 24-uurs urinecollectie ondergaan en moeten < 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
10. Significante cardiovasculaire aandoening (zoals New York Heart Association hartziekte klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan baseline, onstabiele aritmieën of onstabiele angina.
11. Ernstige infecties op het moment van inclusie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
12. Behandeling met therapeutische orale of IV antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Deelnemers die profylactische antibiotica krijgen (bijv. om een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen), komen in aanmerking voor de studie.
13. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
14. Elke andere ziekten, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die redelijke verdenking geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel tegenindiceert of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de deelnemer een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven.
15. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
16. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactor [anti-TNF] middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: (a) A. Deelnemers die acute, lage dosis, systemische immunosuppressiva hebben ontvangen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen na overleg met en goedkeuring door de Medical Monitor in de studie worden opgenomen, (b) B. Het gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor deelnemers met orthostatische hypotensie, en lage dosis aanvullende corticosteroïden voor bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.
17. Deelname aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of geschiedenis van het ontvangen van een onderzoeksbehandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling in deze studie.
18. Beoordeeld door de onderzoeker als niet in staat of niet bereid om te voldoen aan de vereisten van het protocol.
19. Zwangere en zogende vrouwen.