Studio Clinico in Aperto di Fase 1 di Nogapendekin Alfa Inbakicept, Sotevtamab e Zabadinostat in Combinazione con Gemcitabina e Nab-Paclitaxel come Terapia Neoadiuvante per Partecipanti con Carcinoma Pancreatico Borderline Resecabile o Localmente Avanzato (ResQ108B-PANC)

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. In grado di comprendere e fornire un consenso informato firmato che rispetti le linee guida del Comitato di Revisione Istituzionale (IRB) o del Comitato Etico Indipendente (IEC) pertinenti.
3. Stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
4. PDAC confermato istologicamente o citologicamente confinato al pancreas.
5. PDAC borderline resecabile (resezione chirurgica possibile ma impegnativa) o localmente avanzato (resezione chirurgica non possibile), determinato dallo sperimentatore locale in base alle linee guida istituzionali locali.
6. Lesioni tumorali misurabili secondo RECIST v1.1 (entro 90 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio).
7. Non aver ricevuto precedente terapia antitumorale per il cancro del pancreas.
8. Capacità di partecipare alle visite di studio richieste e di tornare per un adeguato follow-up, come previsto dal presente protocollo.
9. Accordo a praticare una contraccezione efficace per le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i maschi non sterili. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace fino a 7 mesi dopo il completamento della terapia, e i partecipanti maschi non sterili devono accettare di utilizzare il preservativo fino a 7 mesi dopo il trattamento. La contraccezione efficace include sterilizzazione chirurgica (es., vasectomia, legatura delle tube), contraccettivi orali, iniettabili, 2 metodi di barriera (es., preservativo, diaframma) utilizzati con spermicida, dispositivi intrauterini (IUD) e terapia ormonale.

Criteri di esclusione:

1. PDAC resecabile, che soddisfa i seguenti criteri alla TC/RMN: (a) Nessuna distorsione della vena mesenterica superiore (SMV) o della vena porta (PV); (b) Piani di grasso liberi intorno all'arteria mesenterica superiore (SMA), all'arteria celiaca (CA) e all'arteria epatica comune (CHA).
2. Partecipanti per i quali un intervento chirurgico non è considerato nel migliore interesse del partecipante (es., a causa di comorbilità).
3. Tumore pancreatico confermato istologicamente o citologicamente che non è adenocarcinoma.
4. CA19-9 > 1.000 U/mL.
5. Intervallo QTc utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms.
6. Se i partecipanti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento dello studio.
7. Aver ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, BCG e vaccino contro il tifo. I vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini a virus inattivati e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
8. Avere metastasi note attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
9. Funzione ematologica e d'organo inadeguata, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del basale: (a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.500 cellule/μL senza supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti, (b) Conta dei linfociti < 500/μL, (c) Conta piastrinica < 100.000/μL senza trasfusione (d) Emoglobina < 8,0 g/dL Nota: I partecipanti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio, (e) Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) < 1,5 × limite superiore del normale (ULN) Nota: Questo si applica solo ai partecipanti che non stanno ricevendo anticoagulazione terapeutica; i partecipanti che ricevono anticoagulazione terapeutica devono essere a una dose stabile. (f) Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN, con la seguente eccezione: Partecipanti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT > 5 × ULN. (g) Bilirubina sierica ≤ 3 × ULN (h) Clearance della creatinina ≤ 60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault), (i) Albumina sierica ≤ 3,0 g/dL. (j) Stick urinario per proteinuria > 2+ (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio). Partecipanti con proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con stick a basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine in 24 ore.
10. Malattia cardiovascolare significativa (come cardiopatia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association), infarto del miocardio entro 3 mesi prima del basale, aritmie instabili o angina instabile.
11. Infezioni gravi al momento dell'arruolamento, inclusi ma non limitati a ospedalizzazione per complicanze infettive, batteriemia o polmonite grave.
12. Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio. I partecipanti che ricevono antibiotici profilattici (es., per prevenire un'infezione del tratto urinario o un'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei per lo studio.
13. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido.
14. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, reperto all'esame obiettivo o reperto di laboratorio clinico che sollevi un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindichi l'uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il partecipante ad alto rischio di complicanze terapeutiche.
15. Storia di reazioni allergiche gravi, anafilattiche o di altra ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione.
16. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento dello studio, con le seguenti eccezioni: (a) A. Partecipanti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti, a basso dosaggio (es., una singola dose di desametasone per nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del Monitor Medico, (b) B. L'uso di corticosteroidi inalati per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (es., fludrocortisone) per partecipanti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per insufficienza surrenalica sono consentiti.
17. Partecipazione a uno studio con farmaco sperimentale o storia di aver ricevuto qualsiasi trattamento sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in questo studio.
18. Valutato dallo Sperimentatore come incapace o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo.
19. Donne in gravidanza e in allattamento.