Open-Label-Phase-1-Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Nogapendekin Alfa Inbakicept, Sotevtamab und Zabadinostat in Kombination mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel bei Teilnehmern mit grenzwertig resektablem oder lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom (ResQ108B-PANC)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. In der Lage, eine unterschriebene Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und zu geben, die den Richtlinien der zuständigen Ethikkommission (IRB) oder des unabhängigen Ethikkomitees (IEC) entspricht.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0 oder 1.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigtes PDAC, das auf die Bauchspeicheldrüse beschränkt ist.
5. Grenzwertig resektables (chirurgische Resektion möglich, aber herausfordernd) oder lokal fortgeschrittenes (chirurgische Resektion nicht möglich) PDAC, wie vom lokalen Prüfarzt basierend auf lokalen institutionellen Richtlinien bestimmt.
6. Messbare Tumorläsionen gemäß RECIST v1.1. (innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung).
7. Keine vorherige Antitumortherapie für Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten.
8. Fähigkeit, die erforderlichen Studienbesuche wahrzunehmen und für eine angemessene Nachbeobachtung zurückzukehren, wie in diesem Protokoll vorgeschrieben.
9. Verpflichtung zur Anwendung wirksamer Kontrazeption für weibliche Teilnehmerinnen mit Kinderwunschpotenzial und nicht sterilisierte männliche Teilnehmer. Weibliche Teilnehmerinnen mit Kinderwunschpotenzial müssen sich zur Anwendung wirksamer Kontrazeption bis zu 7 Monate nach Abschluss der Therapie verpflichten, und nicht sterilisierte männliche Teilnehmer müssen sich zur Verwendung eines Kondoms bis zu 7 Monate nach der Behandlung verpflichten. Wirksame Kontrazeption umfasst chirurgische Sterilisation (z.B. Vasektomie, Tubenligatur), orale, injizierbare Methoden, 2 Barrieremethoden (z.B. Kondom, Diaphragma) in Kombination mit Spermizid, Intrauterinpessare (IUP) und Hormontherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Resektables PDAC, das bei CT/MRT folgende Kriterien erfüllt: (a) Keine Verzerrung der Vena mesenterica superior (SMV) oder Pfortader (PV); (b) Klare Fettgewebsschichten um die Arteria mesenterica superior (SMA), Truncus coeliacus (CA) und Arteria hepatica communis (CHA).
2. Teilnehmer, für die eine Operation nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegt (z.B. aufgrund von Begleiterkrankungen).
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter Pankreastumor, der kein Adenokarzinom ist.
4. CA19-9 > 1.000 U/mL.
5. QTc-Intervall nach Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms.
6. Wenn Teilnehmer einen größeren chirurgischen Eingriff hatten, müssen sie sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
7. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizella/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, BCG und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel Totimpfstoffe und erlaubt; intranasale Influenza-Impfstoffe sind jedoch abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
8. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.
9. Ungenügende hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch folgende innerhalb von 14 Tagen vor Baseline erhobene Laborergebnisse: (a) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.500 Zellen/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung, (b) Lymphozytenzahl < 500/µL, (c) Thrombozytenzahl < 100.000/µL ohne Transfusion (d) Hämoglobin < 8,0 g/dL Hinweis: Teilnehmer können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen, (e) International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 × obere Normgrenze (ULN) Hinweis: Dies gilt nur für Teilnehmer, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Teilnehmer unter therapeutischer Antikoagulation sollten eine stabile Dosis einnehmen. (f) Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase > 2,5 × ULN, mit folgender Ausnahme: Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT > 5 × ULN. (g) Serum-Bilirubin ≤ 3 × ULN (h) Kreatinin-Clearance ≤ 60 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel), (i) Serum-Albumin ≤ 3,0 g/dL. (j) Urin-Teststreifen für Proteinurie > 2+ (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung). Teilnehmer mit ≥ 2+ Proteinurie im Teststreifen-Urinuntersuch bei Baseline sollten eine 24-Stunden-Urinsammlung durchführen und müssen < 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
10. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie New York Heart Association Herzerkrankung Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Baseline, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
11. Schwere Infektionen zum Zeitpunkt der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt aufgrund von Infektionskomplikationen, Bakteriämie oder schwerer Pneumonie.
12. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Teilnehmer, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z.B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder Exazerbationen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
13. Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation.
14. Andere Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand geben, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer einem hohen Risiko für Behandlungsnebenwirkungen aussetzen könnte.
15. Anamnese schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
16. Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumornekrosefaktor [Anti-TNF]-Substanzen) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischer Immunsuppression während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen: (a) Teilnehmer, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z.B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit), können nach Rücksprache und Genehmigung durch den Medical Monitor in die Studie aufgenommen werden, (b) Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z.B. Fludrocortison) bei Teilnehmern mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
17. Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Anamnese der Anwendung einer experimentellen Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung in dieser Studie.
18. Vom Prüfarzt als nicht in der Lage oder nicht willens eingeschätzt, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
19. Schwangere und stillende Frauen.