Ensaio Clínico Aberto, Fase 1, de Nogapendekina Alfa Inbakicept, Sotevtamab e Zabadinostate em Combinação com Gemcitabina e Nab-Paclitaxel como Terapia Neoadjuvante para Participantes com Cancro Pancreático Borderline Resectável ou Localmente Avançado (ResQ108B-PANC)

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Capacidade de compreender e fornecer um consentimento informado assinado que cumpra as diretrizes relevantes da Comissão de Revisão Institucional (IRB) ou Comité Independente de Ética (IEC).
3. Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. PDAC confirmado histológica ou citologicamente que está confinado ao pâncreas.
5. PDAC borderline ressecável (resserção cirúrgica possível mas desafiadora) ou localmente avançado (resserção cirúrgica não possível), conforme determinado pelo investigador local com base nas diretrizes institucionais locais.
6. Lesões tumorais mensuráveis de acordo com RECIST v1.1. (dentro de 90 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo).
7. Não ter recebido terapia anticancro prévia para cancro do pâncreas.
8. Capacidade de comparecer às visitas de estudo necessárias e regressar para acompanhamento adequado, conforme exigido por este protocolo.
9. Acordo para praticar contraceção eficaz para participantes femininas com potencial de engravidar e homens não estéreis. Participantes femininas com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção eficaz até 7 meses após a conclusão da terapia, e participantes masculinos não estéreis devem concordar em usar preservativo até 7 meses após o tratamento. Contraceção eficaz inclui esterilização cirúrgica (ex., vasectomia, ligadura tubária), orais, injetáveis, 2 formas de métodos de barreira (ex., preservativo, diafragma) usados com espermicida, dispositivos intrauterinos (DIUs) e terapia hormonal.

Critérios de Exclusão:

1. PDAC ressecável, cumprindo os seguintes critérios na TC/RM: (a) Sem distorção da veia mesentérica superior (SMV) ou veia porta (PV); (b) Planos de gordura claros em torno da artéria mesentérica superior (SMA), artéria celíaca (CA) e artéria hepática comum (CHA).
2. Participantes para quem uma operação não é considerada no melhor interesse do participante (ex., devido a comorbidade).
3. Tumor pancreático confirmado histológica ou citologicamente que não seja adenocarcinoma.
4. CA19-9 > 1.000 U/mL.
5. Intervalo QTc usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms.
6. Se os participantes tiverem tido cirurgia maior, devem ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
7. Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a: sarampo, papeira, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, BCG e vacina da febre tifoide. Vacinas sazonais de influenza para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, vacinas de influenza intranasais são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
8. Ter metástases conhecidas ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
9. Função hematológica e de órgão final inadequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da linha de base: (a) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.500 células/μL sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos, (b) Contagem de linfócitos < 500/μL, (c) Contagem de plaquetas < 100.000/μL sem transfusão (d) Hemoglobina < 8,0 g/dL Nota: Os participantes podem ser transfundidos para cumprir este critério, (e) Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 × limite superior do normal (ULN) Nota: Isto aplica-se apenas a participantes que não estão a receber anticoagulação terapêutica; participantes a receber anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável. (f) Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina > 2,5 × ULN, com a seguinte exceção: Participantes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT > 5 × ULN. (g) Bilirrubina sérica ≤ 3 × ULN (h) Clearance de creatinina ≤ 60 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault), (i) Albumina sérica ≤ 3,0 g/dL. (j) Tira de urina para proteinúria > 2+ (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Participantes com ≥ 2+ de proteinúria na urinálise de tira na linha de base devem realizar uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
10. Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou maior da New York Heart Association), enfarte do miocárdio dentro de 3 meses antes da linha de base, arritmias instáveis ou angina instável.
11. Infeções graves no momento da inscrição, incluindo mas não limitadas a hospitalização por complicações de infeção, bacteremia ou pneumonia grave.
12. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Participantes a receber antibióticos profiláticos (ex., para prevenir uma infeção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crónica) são elegíveis para o estudo.
13. Transplante de medula óssea alogénico prévio ou transplante de órgão sólido.
14. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um fármaco investigacional ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o participante em alto risco para complicações de tratamento.
15. Histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
16. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistémicos (incluindo, mas não limitado a prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistémica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções: (a) A. Participantes que receberam medicamentos imunossupressores sistémicos agudos, de baixa dose (ex., uma dose única de dexametasona para náuseas) podem ser inscritos no estudo após discussão e aprovação pelo Monitor Médico, (b) B. O uso de corticosteroides inalados para doença pulmonar obstrutiva crónica, mineralocorticoides (ex., fludrocortisona) para participantes com hipotensão ortostática e corticosteroides suplementares de baixa dose para insuficiência adrenocortical são permitidos.
17. Participação num estudo de fármaco investigacional ou histórico de receber qualquer tratamento investigacional dentro de 30 dias antes do início do tratamento neste estudo.
18. Avaliado pelo Investigador como incapaz ou não disposto a cumprir os requisitos do protocolo.
19. Mulheres grávidas e a amamentar.