Åben-label, fase 1 klinisk forsøg med neoadjuvant Nogapendekin Alfa Inbakicept, Sotevtamab og Zabadinostat i kombination med Gemcitabin og Nab-Paclitaxel til deltagere med borderline-resekabel eller lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft (ResQ108B-PANC)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. I stand til at forstå og underskrive et informeret samtykke, der opfylder de relevante retningslinjer fra Institutional Review Board (IRB) eller Independent Ethics Committee (IEC).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) på 0 eller 1.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet PDAC, der er begrænset til bugspytkirtlen.
5. Grænseoperationel (kirurgisk resektion mulig, men udfordrende) eller lokalt fremskreden (kirurgisk resektion ikke mulig) PDAC, som vurderet af den lokale undersøger baseret på lokale institutionelle retningslinjer.
6. Målbare tumorlæsioner ifølge RECIST v1.1 (inden for 90 dage før første dosis af studiebehandling).
7. Har ikke modtaget tidligere anticancerbehandling for bugspytkirtelkræft.
8. Evne til at deltage i de påkrævede studiebesøg og vende tilbage til tilstrækkelig opfølgning, som krævet af denne protokol.
9. Enighed om at praktisere effektiv prævention for kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og ikke-sterile mænd. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention i op til 7 måneder efter afslutning af behandlingen, og ikke-sterile mandlige deltagere skal acceptere at bruge kondom i op til 7 måneder efter behandling. Effektiv prævention omfatter kirurgisk sterilisation (f.eks. vasektomi, tubal ligation), p-piller, injicerbare midler, 2 former for barriere-metoder (f.eks. kondom, pessar) brugt med sæddræbende middel, spiraler (IUD) og hormonbehandling.

Eksklusionskriterier:

1. Operationel PDAC, der opfylder følgende kriterier ved CT/MRI: (a) Ingen forvrængning af vena mesenterica superior (SMV) eller portvenen (PV); (b) Klare fedtplaner omkring arteria mesenterica superior (SMA), truncus coeliacus (CA) og arteria hepatica communis (CHA).
2. Deltagere, for hvem en operation ikke anses for at være i deltagerens bedste interesse (f.eks. på grund af komorbiditet).
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet bugspytkirteltumor, der ikke er adenokarcinom.
4. CA19-9 > 1.000 U/mL.
5. QTc-interval beregnet med Fridericia's formel (QTcF) > 470 ms.
6. Hvis deltagere har gennemgået større kirurgi, skal de være tilstrækkeligt kommet sig efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før start på studiebehandlingen.
7. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før første dosis af studielægemidlet. Eksempler på levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; intranasale influenzavacciner er derimod levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
8. Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.
9. Utilstrækkelig hematologisk og endoorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før baseline: (a) Absolut neutrofiltal (ANC) < 1.500 celler/µL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte, (b) Lymfocytantal < 500/µL, (c) trombocytantal < 100.000/µL uden transfusion (d) Hæmoglobin < 8,0 g/dL Bemærk: Deltagere kan transfunderes for at opfylde dette kriterium, (e) International Normaliseret Ratio (INR) eller aPTT (aktiveret partiel tromboplastintid) < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) Bemærk: Dette gælder kun for deltagere, der ikke modtager terapeutisk antikoagulation; deltagere, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal være på en stabil dosis. (f) Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN, med følgende undtagelse: Deltagere med dokumenterede levermetastaser: AST og/eller ALT > 5 × ULN. (g) Serum bilirubin ≤ 3 × ULN (h) Kreatininclearance ≤ 60 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen), (i) Serum albumin ≤ 3,0 g/dL. (j) Urinstix for proteinuri > 2+ (inden for 7 dage før start af studiebehandling). Deltagere med ≥ 2+ proteinuri ved stixurinanalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinsamling og skal vise < 1 g protein på 24 timer.
10. Signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association hjertesygdom klasse II eller højere), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før baseline, ustabile arytmier eller ustabil angina pectoris.
11. Alvorlige infektioner på optagelsestidspunktet, herunder, men ikke begrænset til, indlæggelse for infektionskomplikationer, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelse.
12. Behandling med terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for 2 uger før start af studiebehandling. Deltagere, der modtager profylaktiske antibiotika (f.eks. for at forhindre urinvejsinfektion eller eksacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom), er berettigede til studiet.
13. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller organ transplantation.
14. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af et undersøgelseslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af resultaterne eller gøre deltageren til høj risiko for behandlingskomplikationer.
15. Tidligere alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimeriske eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
16. Behandling med systemiske immunosuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor [anti-TNF] midler) inden for 2 uger før start af studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunosuppressiv medicin under studiebehandlingen, med følgende undtagelser: (a) Deltagere, der har modtaget akutte, lavdosis, systemiske immunosuppressiva (f.eks. en enkelt dosis dexamethason mod kvalme) kan optages i studiet efter diskussion med og godkendelse af Medical Monitor, (b) Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) til deltagere med ortostatisk hypotension og lavdosis supplementerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.
17. Deltagelse i et undersøgelseslægemiddelstudie eller historie for at have modtaget enhver undersøgelsesbehandling inden for 30 dage før start af behandling i dette studie.
18. Vurderet af undersøgeren til at være ude af stand til eller uvillig til at overholde protokolens krav.
19. Gravide og ammende kvinder.