Neoadjuvante Pucotenlimab gecombineerd met Lenvatinib en Temozolomide bij reseceerbaar stadium IIB/III acraal melanoom (TRIUMPH-AM)

Inclusiecriteria:

• Het onderzoek volledig begrijpen en vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen. (Opmerking: Items 1 en 10 zijn vergelijkbaar, maar beide zijn hier vertaald) Leeftijd ≥ 18 en ≤ 75 jaar. Histologisch of cytologisch bevestigd reseceerbaar stadium IIB-III melanoom. Ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1-criteria. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score van 0 of 1.

Levensverwachting van ≥ 6 maanden. Geen eerdere systemische medicamenteuze behandeling voor melanoom.

Adequate functie van de belangrijkste organen die voldoet aan de volgende criteria:

Hematologie (zonder bloedtransfusie of gebruik van hematopoëtische stimulerende factoren binnen 14 dagen): Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L; Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Trombocyten (PLT) ≥ 100×10^9/L; Witte bloedcellen (WBC) telling ≥ 3,0×10^9/L.

Biochemie: Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (bovengrens van normaal) (voor patiënten met levermetastasen, ≤ 5 × ULN); Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (voor patiënten met het syndroom van Gilbert, ≤ 3 × ULN); Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min.

Stolling: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), International Normalized Ratio (INR) en Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Doppler-echografie beoordeling: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden (bijv. spiraaltje [IUD], orale anticonceptiva of condooms) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na afloop van het onderzoek; moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving een negatieve zwangerschapstest in serum hebben en mogen niet borstvoeding geven. Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na afloop van het onderzoek.

Akkoord gaan met en ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) van het onderzoek voordat met enige aan het onderzoek gerelateerde procedures wordt begonnen.

Exclusiecriteria:

• Eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers (inclusief maar niet beperkt tot pembrolizumab, nivolumab) of lenvatinib.

Ontvangen antikankertherapie binnen 28 dagen (of 5 keer de halfwaardetijd, afhankelijk van wat korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, of ontvangen van enige experimentele medicamenteuze behandeling binnen 30 dagen.

Ondergegaan aan grote chirurgie, open biopsie of ervaren van groot trauma binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.

Gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling, exclusief intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden of fysiologische doses systemische corticosteroïden (d.w.z. dagelijkse dosis prednisolon ≤ 10 mg of equivalente fysiologische doses van andere corticosteroïden).

Elke actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie; met uitzondering van proefpersonen met vitiligo of astma dat volledig is opgelost in de kindertijd en momenteel geen medische interventie vereist, of een voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie).

INR > 1,5 of APTT > 1,5 × ULN. Momenteel slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg.

Proefpersonen met proteïnurie > 1+ bij urineonderzoek zullen een 24-uurs urinecollectie ondergaan om proteïnurie kwantitatief te beoordelen; degenen met urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur komen niet in aanmerking.

Elke huidige ziekte of aandoening die de absorptie van het geneesmiddel beïnvloedt, of onvermogen om lenvatinib oraal in te nemen.

Huidige spijsverteringskanaalaandoeningen zoals actieve maag/twaalfvingerige darmzweren of colitis ulcerosa, actieve bloeding van een niet-gereseceerde tumor, of andere aandoeningen die door de onderzoeker worden beoordeeld als waarschijnlijk gastro-intestinale bloedingen of perforatie veroorzaken.

Bewijs of voorgeschiedenis van significante bloedingneiging binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving (bloeding > 30 mL binnen 3 maanden, hematemesis, melena, hematochezia), hemoptoë (> 5 mL vers bloed binnen 4 weken), of optreden van trombo-embolische gebeurtenissen (inclusief beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval) binnen 12 maanden.

Klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; New York Heart Association (NYHA) Klasse > 2 congestief hartfalen; ventriculaire aritmieën die medische behandeling vereisen; LVEF < 50%.

Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, of carcinoma in situ van de baarmoederhals.

Actieve of slecht gecontroleerde ernstige infecties (≥ CTCAE v5.0 Graad 2 infectie). Bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie; bekende voorgeschiedenis van klinisch significante leverziekte, inclusief virale hepatitis [bekende hepatitis B-virus (HBV) dragers moeten actieve HBV-infectie uitsluiten, d.w.z. HBV DNA positief (> 1×10^4 kopieën/mL of > 2000 IU/mL); bekende hepatitis C-virus (HCV) infectie met positieve HCV RNA (> 1×10^3 kopieën/mL), of andere hepatitis, cirrose] (met uitzondering van patiënten bij wie de relevante testresultaten terugkeerden naar normaal na eerdere antivirale behandeling).

Instabiele of klinisch symptomatische hersenmetastasen. Aanhoudende toxiciteiten van eerdere antitumortherapieën die niet zijn hersteld tot ≤ CTCAE v5.0 Graad 2, hoewel patiënten met alopecia van elke graad mogen deelnemen.

Zwangere (positieve zwangerschapstest voorafgaand aan toediening) of borstvoeding gevende vrouwen.

Ontvangen brachytherapie (radioactieve zaadimplantatie) binnen 60 dagen voorafgaand aan inschrijving.

Elke andere ziekte, klinisch significante metabole afwijking, lichamelijk onderzoek afwijking, of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, redelijke verdenking geeft dat de patiënt een ziekte of aandoening heeft die ongeschikt is voor het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. toevallen die behandeling vereisen), of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou beïnvloeden of de patiënt een hoog risico zou geven.