Pucotenlimab neoadiuvante combinato con Lenvatinib e Temozolomide nel melanoma acrale resecabile di stadio IIB/III (TRIUMPH-AM)

Criteri di inclusione:

• Comprendere pienamente lo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF). (Nota: I punti 1 e 10 sono simili, ma entrambi sono tradotti qui) Età ≥ 18 e ≤ 75 anni. Melanoma resecabile Stadio IIB-III confermato istologicamente o citologicamente. Avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Punteggio dello stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.

Aspettativa di vita ≥ 6 mesi. Nessuna precedente terapia farmacologica sistemica per il melanoma.

Adeguata funzione degli organi principali che soddisfa i seguenti criteri:

Ematologia (senza trasfusione di sangue o uso di fattori stimolanti l'emopoiesi entro 14 giorni): Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5×10^9/L; Piastrine (PLT) ≥ 100×10^9/L; Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3.0×10^9/L.

Biochimica: Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2.5 × ULN (limite superiore del normale) (per pazienti con metastasi epatiche, ≤ 5 × ULN); Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1.5 × ULN (per pazienti con sindrome di Gilbert, ≤ 3 × ULN); Creatinina sierica (Cr) ≤ 1.5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min.

Coagulazione: Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), Rapporto internazionale normalizzato (INR) e Tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN.

Valutazione ecografica Doppler: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%. Donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili (ad es., dispositivo intrauterino [IUD], contraccettivi orali o preservativi) durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine dello studio; devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non devono allattare. I pazienti maschi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine dello studio.

Accettare e firmare il modulo di consenso informato (ICF) dello studio prima di avviare qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari (inclusi ma non limitati a pembrolizumab, nivolumab) o lenvatinib.

Ricevuta terapia antitumorale entro 28 giorni (o 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del trattamento dello studio, o ricevuta qualsiasi terapia farmacologica sperimentale entro 30 giorni.

Sottoposto a intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o subito trauma maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

Uso di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento, esclusi corticosteroidi intranasali e inalatori o dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (cioè, dose giornaliera di prednisolone ≤ 10 mg o dosi fisiologiche equivalenti di altri corticosteroidi).

Qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune (inclusi ma non limitati a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo; eccetto soggetti con vitiligine o asma completamente risolti nell'infanzia e attualmente non richiedenti intervento medico, o una storia di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche).

INR > 1.5 o APTT > 1.5 × ULN. Attualmente ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 90 mmHg.

Soggetti con proteinuria > 1+ all'esame delle urine subiranno una raccolta di urina delle 24 ore per valutare quantitativamente la proteinuria; quelli con proteine urinarie ≥ 1 g/24 ore non saranno idonei.

Qualsiasi malattia o condizione attuale che influisca sull'assorbimento del farmaco, o incapacità di assumere lenvatinib per via orale.

Attuali malattie del tratto digerente come ulcere gastriche/duodenali attive o colite ulcerosa, sanguinamento attivo da un tumore non resecato, o altre condizioni giudicate dallo sperimentatore come probabili a causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione.

Evidenza o storia di significativa tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima dell'arruolamento (sanguinamento > 30 mL entro 3 mesi, ematemesi, melena, ematochezia), emottisi (> 5 mL di sangue fresco entro 4 settimane), o occorrenza di eventi tromboembolici (inclusi ictus e/o attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi.

Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto, angina grave/instabile, o bypass aortocoronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento; insufficienza cardiaca congestizia di Classe > 2 della New York Heart Association (NYHA); aritmie ventricolari che richiedono trattamento medico; LVEF < 50%.

Storia di altre neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della cervice.

Infezioni attive o scarsamente controllate gravi (≥ Grado 2 infezione CTCAE v5.0). Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); storia nota di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale [i portatori noti del virus dell'epatite B (HBV) devono escludere infezione attiva da HBV, cioè HBV DNA positivo (> 1×10^4 copie/mL o > 2000 IU/mL); infezione nota da virus dell'epatite C (HCV) con HCV RNA positivo (> 1×10^3 copie/mL), o altre epatiti, cirrosi] (esclusi pazienti i cui risultati dei test pertinenti sono tornati normali dopo precedente trattamento antivirale).

Metastasi cerebrali instabili o clinicamente sintomatiche. Tossicità persistenti da qualsiasi precedente terapia antitumorale che non si siano risolte a ≤ Grado 2 CTCAE v5.0, sebbene sia permessa la partecipazione di pazienti con alopecia di qualsiasi grado.

Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo prima della somministrazione) o che allattano.

Ricevuta brachiterapia (impianto di semi radioattivi) entro 60 giorni prima dell'arruolamento.

Qualsiasi altra malattia, anomalia metabolica clinicamente significativa, anomalia all'esame fisico o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, faccia ragionevolmente sospettare che il paziente abbia una malattia o condizione inadatta all'uso del farmaco dello studio (ad es., convulsioni che richiedono trattamento), o che influenzerebbe l'interpretazione dei risultati dello studio o porrebbe il paziente ad alto rischio.