Neoadjuvante Pucotenlimab in Kombination mit Lenvatinib und Temozolomid bei resektablem Stadium IIB/III des akralen Melanoms (TRIUMPH-AM)

Einschlusskriterien:

• Das Studium vollständig verstehen und freiwillig die Einverständniserklärung (ICF) unterschreiben. (Hinweis: Punkte 1 und 10 sind ähnlich, aber beide werden hier übersetzt) Alter ≥ 18 und ≤ 75 Jahre.
  Histologisch oder zytologisch bestätigtes resektables Melanom im Stadium IIB-III.
  Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben.
  Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) Score von 0 oder 1.

Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten.
Keine vorherige systemische Arzneimitteltherapie für Melanom.

Ausreichende Hauptorganfunktion, die folgenden Kriterien entspricht:

Hämatologie (ohne Bluttransfusion oder Verwendung hämatopoetischer Stimulationsfaktoren innerhalb von 14 Tagen): Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Thrombozyten (PLT) ≥ 100×10^9/L; Leukozytenzahl (WBC) ≥ 3,0×10^9/L.

Biochemie: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (oberer Grenzwert des Normalbereichs) (für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (für Patienten mit Gilbert-Syndrom ≤ 3 × ULN); Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min.

Gerinnung: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), International Normalized Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Doppler-Ultraschallbewertung: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung akzeptabler Verhütungsmethoden (z. B. Intrauterinpessar [IUD], orale Kontrazeptiva oder Kondome) während der Studie und für 6 Monate nach Studienende zustimmen; müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und dürfen nicht stillen.
Männliche Patienten müssen der Verwendung akzeptabler Verhütungsmethoden während der Studie und für 6 Monate nach Studienende zustimmen.

Vor Beginn studienbezogener Verfahren der Studie zustimmen und die Einverständniserklärung (ICF) unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pembrolizumab, Nivolumab) oder Lenvatinib.

Innerhalb von 28 Tagen (oder der 5-fachen Halbwertszeit, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Antikrebstherapie erhalten oder innerhalb von 30 Tagen eine experimentelle Arzneimitteltherapie erhalten.

Innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation, offenen Biopsie oder einem größeren Trauma unterzogen.

Verwendung immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn, ausgenommen intranasale und inhalative Kortikosteroide oder physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide (d. h. tägliche Dosis von Prednisolon ≤ 10 mg oder äquivalente physiologische Dosen anderer Kortikosteroide).

Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose; außer Probanden mit Vitiligo oder Asthma, das in der Kindheit vollständig abgeklungen ist und derzeit keine medizinische Intervention erfordert, oder einer Vorgeschichte von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation).

INR > 1,5 oder APTT > 1,5 × ULN.
Derzeit schlecht kontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg.

Probanden mit Proteinurie > 1+ im Urintest werden eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bewertung der Proteinurie durchführen; diejenigen mit Urinprotein ≥ 1 g/24 Stunden sind nicht geeignet.

Jede aktuelle Krankheit oder Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinflusst, oder Unfähigkeit, Lenvatinib oral einzunehmen.

Aktuelle Erkrankungen des Verdauungstrakts wie aktive Magen-/Zwölffingerdarmgeschwüre oder Colitis ulcerosa, aktive Blutung von einem nicht resezierten Tumor oder andere vom Prüfer als wahrscheinlich für gastrointestinale Blutungen oder Perforationen beurteilte Zustände.

Nachweis oder Vorgeschichte signifikanter Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung (Blutung > 30 ml innerhalb von 3 Monaten, Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie), Hämoptyse (> 5 ml frisches Blut innerhalb von 4 Wochen) oder Auftreten thromboembolischer Ereignisse (einschließlich Schlaganfall und/oder transitorische ischämische Attacke) innerhalb von 12 Monaten.

Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris oder koronare Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; New York Heart Association (NYHA) Klasse > 2 kongestive Herzinsuffizienz; ventrikuläre Arrhythmien, die eine medizinische Behandlung erfordern; LVEF < 50 %.

Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Zervixkarzinome in situ.

Aktive oder schlecht kontrollierte schwere Infektionen (≥ CTCAE v5.0 Grad 2 Infektion).
Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV); bekannte Vorgeschichte klinisch signifikanter Lebererkrankungen, einschließlich viraler Hepatitis [bekannte Hepatitis-B-Virus (HBV)-Träger müssen aktive HBV-Infektion ausschließen, d. h. HBV-DNA positiv (> 1×10^4 Kopien/ml oder > 2000 IU/ml); bekannte Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion mit positivem HCV-RNA (> 1×10^3 Kopien/ml) oder andere Hepatitis, Leberzirrhose] (ausgenommen Patienten, deren relevante Testergebnisse nach vorheriger antiviraler Behandlung wieder normal wurden).

Instabile oder klinisch symptomatische Hirnmetastasen.
Anhaltende Toxizitäten von vorherigen Antitumortherapien, die sich nicht auf ≤ CTCAE v5.0 Grad 2 erholt haben, obwohl Patienten mit Alopezie jeden Grades teilnehmen dürfen.

Schwangere (positiver Schwangerschaftstest vor Verabreichung) oder stillende Frauen.

Innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung eine Brachytherapie (radioaktive Seed-Implantation) erhalten.

Jede andere Krankheit, klinisch signifikante Stoffwechselanomalie, körperliche Untersuchungsanomalie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfers begründeten Verdacht erweckt, dass der Patient eine Krankheit oder Erkrankung hat, die für die Verwendung des Studienarzneimittels ungeeignet ist (z. B. Anfälle, die eine Behandlung erfordern), oder die die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen würde.