Pucotenlimab Neoadjuvante Combinado com Lenvatinib e Temozolomida em Melanoma Acral Ressecável Estádio IIB/III (TRIUMPH-AM)

Critérios de Inclusão:

• Compreender totalmente o estudo e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado (ICF). (Nota: Os itens 1 e 10 são semelhantes, mas ambos estão traduzidos aqui) Idade ≥ 18 e ≤ 75 anos. Melanoma resecável do Estádio IIB-III confirmado histológica ou citologicamente. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Pontuação do Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

Expectativa de vida de ≥ 6 meses. Sem terapia medicamentosa sistémica prévia para melanoma.

Função adequada dos principais órgãos, cumprindo os seguintes critérios:

Hematologia (sem transfusão de sangue ou uso de fatores estimulantes da hematopoiese nos últimos 14 dias): Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Plaquetas (PLT) ≥ 100×10^9/L; Contagem de Glóbulos Brancos (WBC) ≥ 3,0×10^9/L.

Bioquímica: Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (limite superior do normal) (para doentes com metástase hepática, ≤ 5 × LSN); Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (para doentes com síndrome de Gilbert, ≤ 3 × LSN); Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração da creatinina ≥ 50 ml/min.

Coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.

Avaliação por ecografia Doppler: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%. Mulheres com potencial de procriação devem concordar em utilizar métodos contracetivos aceitáveis (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], contracetivos orais ou preservativos) durante o estudo e durante 6 meses após o fim do estudo; devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não devem estar a amamentar. Os doentes do sexo masculino devem concordar em utilizar métodos contracetivos aceitáveis durante o estudo e durante 6 meses após o fim do estudo.

Concordar e assinar o Formulário de Consentimento Informado (ICF) do estudo antes de iniciar quaisquer procedimentos relacionados com o estudo.

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio com inibidores de checkpoint imunológico (incluindo, mas não limitado a, pembrolizumab, nivolumab) ou lenvatinib.

Recebeu terapia anticancerígena nos 28 dias (ou 5 vezes a meia-vida, o que for menor) anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, ou recebeu qualquer terapia medicamentosa experimental nos 30 dias anteriores.

Submeteu-se a cirurgia maior, biópsia aberta ou sofreu trauma maior nas 4 semanas anteriores à inscrição.

Uso de medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores ao início do tratamento, excluindo corticosteroides intranasais e inalados ou doses fisiológicas de corticosteroides sistémicos (ou seja, dose diária de prednisolona ≤ 10 mg ou doses fisiológicas equivalentes de outros corticosteroides).

Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo; exceto sujeitos com vitiligo ou asma que se resolveu completamente na infância e atualmente não requer intervenção médica, ou história de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas).

INR > 1,5 ou APTT > 1,5 × LSN. Hipertensão atualmente mal controlada, definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg.

Sujeitos com proteinúria > 1+ na análise de urina serão submetidos a uma recolha de urina de 24 horas para avaliar quantitativamente a proteinúria; aqueles com proteína na urina ≥ 1 g/24 horas serão inelegíveis.

Qualquer doença ou condição atual que afete a absorção do medicamento, ou incapacidade de tomar lenvatinib por via oral.

Doenças atuais do trato digestivo, como úlceras gástricas/duodenais ativas ou colite ulcerosa, hemorragia ativa de um tumor não ressecado, ou outras condições julgadas pelo investigador como provavelmente causadoras de hemorragia ou perfuração gastrointestinal.

Evidência ou história de tendência significativa para hemorragia nos 3 meses anteriores à inscrição (hemorragia > 30 mL nos 3 meses anteriores, hematémese, melena, hematoquezia), hemoptise (> 5 mL de sangue fresco nas 4 semanas anteriores), ou ocorrência de eventos tromboembólicos (incluindo acidente vascular cerebral e/ou ataque isquémico transitório) nos 12 meses anteriores.

Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não limitado a, enfarte agudo do miocárdio, angina grave/instável, ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição; insuficiência cardíaca congestiva da Classe > 2 da New York Heart Association (NYHA); arritmias ventriculares que requerem tratamento médico; LVEF < 50%.

História de outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele adequadamente tratados, ou carcinoma in situ do colo do útero.

Infeções ativas ou mal controladas (≥ Grau 2 de infeção CTCAE v5.0). Infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH); história conhecida de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral [portadores conhecidos do vírus da hepatite B (VHB) devem excluir infeção ativa por VHB, ou seja, DNA do VHB positivo (> 1×10^4 cópias/mL ou > 2000 UI/mL); infeção conhecida pelo vírus da hepatite C (VHC) com RNA do VHC positivo (> 1×10^3 cópias/mL), ou outras hepatites, cirrose] (excluindo doentes cujos resultados de testes relevantes voltaram ao normal após tratamento antiviral prévio).

Metástases cerebrais instáveis ou clinicamente sintomáticas. Toxicidades persistentes de quaisquer terapias antitumorais anteriores que não tenham recuperado para ≤ Grau 2 CTCAE v5.0, embora doentes com qualquer grau de alopecia sejam autorizados a participar.

Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo antes da administração) ou a amamentar.

Recebeu braquiterapia (implantação de sementes radioativas) nos 60 dias anteriores à inscrição.

Qualquer outra doença, anormalidade metabólica clinicamente significativa, anormalidade no exame físico ou anormalidade laboratorial que, a critério do investigador, suscite uma suspeita razoável de que o doente tenha uma doença ou condição inadequada para o uso do medicamento do estudo (por exemplo, convulsões que requerem tratamento), ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o doente em alto risco.