Neoadjuwantowy pucotenlimab w połączeniu z lenwatynibem i temozolomidem w resekcyjnym akralnym czerniaku stopnia IIB/III (TRIUMPH-AM)

Kryteria włączenia:

• Pełne zrozumienie badania i dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody (ICF). (Uwaga: Punkty 1 i 10 są podobne, ale oba są tutaj przetłumaczone) Wiek ≥ 18 i ≤ 75 lat. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony resekcyjny czerniak w stadium IIB-III. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów RECIST 1.1. Wskaźnik sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1.

Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy. Brak wcześniejszego systemowego leczenia farmakologicznego czerniaka.

Odpowiednia funkcja głównych narządów spełniająca następujące kryteria:

Hematologia (bez transfuzji krwi lub stosowania czynników stymulujących hematopoezę w ciągu 14 dni): Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Płytki krwi (PLT) ≥ 100×10^9/L; Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3,0×10^9/L.

Biochemia: Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (górna granica normy) (dla pacjentów z przerzutami do wątroby, ≤ 5 × GGN); Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × GGN (dla pacjentów z zespołem Gilberta, ≤ 3 × GGN); Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min.

Krzepnięcie: Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN.

Ocena za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji (np. wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], doustne środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu; muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rekrutacją do badania i nie mogą karmić piersią. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Zgoda i podpisanie formularza świadomej zgody (ICF) badania przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (w tym, ale nie ograniczając się do pembrolizumabu, niwolumabu) lub lenwatinibem.

Otrzymanie terapii przeciwnowotworowej w ciągu 28 dni (lub 5-krotności okresu półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą dawką leczenia badanego lub otrzymanie jakiejkolwiek terapii lekiem badawczym w ciągu 30 dni.

Przeprowadzenie poważnej operacji, otwartej biopsji lub doświadczenie poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją.

Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia, z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub fizjologicznych dawek kortykosteroidów ogólnoustrojowych (tj. dzienna dawka prednizolonu ≤ 10 mg lub równoważne fizjologiczne dawki innych kortykosteroidów).

Jakakolwiek aktywna choroba autoimmunologiczna lub wywiad w kierunku choroby autoimmunologicznej (w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia wątroby, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy; z wyjątkiem osób z bielactwem lub astmą, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie i obecnie nie wymaga interwencji medycznej, lub wywiadem w kierunku allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy).

INR > 1,5 lub APTT > 1,5 × GGN. Obecnie źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg.

Uczestnicy z białkomoczem > 1+ w badaniu moczu przejdą 24-godzinną zbiórkę moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu; osoby z białkiem w moczu ≥ 1 g/24 godziny będą niekwalifikowalne.

Jakakolwiek obecna choroba lub stan wpływający na wchłanianie leku lub niemożność przyjmowania lenwatinibu doustnie.

Obecne choroby przewodu pokarmowego, takie jak czynne wrzody żołądka/dwunastnicy lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, czynne krwawienie z nieresekowanego guza lub inne stany, które według oceny badacza mogą powodować krwawienie lub perforację przewodu pokarmowego.

Dowody lub wywiad w kierunku znacznej skłonności do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją (krwawienie > 30 ml w ciągu 3 miesięcy, krwiste wymioty, smoliste stolce, krwawienie z odbytu), krwioplucie (> 5 ml świeżej krwi w ciągu 4 tygodni) lub wystąpienie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (w tym udaru i/lub przemijającego ataku niedokrwiennego) w ciągu 12 miesięcy.

Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym, ale nie ograniczając się do: ostrego zawału mięśnia sercowego, ciężkiej/niestabilnej dławicy piersiowej lub pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją; zastoinowa niewydolność serca w klasie > 2 według New York Heart Association (NYHA); arytmie komorowe wymagające leczenia; LVEF < 50%.

Wywiad w kierunku innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.

Aktywne lub źle kontrolowane ciężkie zakażenia (≥ stopień 2 zakażenia według CTCAE v5.0). Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV); znany wywiad w kierunku klinicznie istotnej choroby wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby [znani nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą wykluczyć aktywne zakażenie HBV, tj. dodatni wynik DNA HBV (> 1×10^4 kopii/ml lub > 2000 IU/ml); znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim wynikiem RNA HCV (> 1×10^3 kopii/ml) lub inne zapalenie wątroby, marskość] (z wyłączeniem pacjentów, u których odpowiednie wyniki badań powróciły do normy po wcześniejszym leczeniu przeciwwirusowym).

Niestabilne lub klinicznie objawowe przerzuty do mózgu. Utrzymujące się toksyczności z jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ≤ stopnia 2 według CTCAE v5.0, chociaż pacjenci z łysieniem w dowolnym stopniu mogą uczestniczyć.

Ciężarne (dodatni test ciążowy przed podaniem) lub karmiące piersią kobiety.

Otrzymanie brachyterapii (implantacji radioaktywnych nasion) w ciągu 60 dni przed rekrutacją.

Jakakolwiek inna choroba, klinicznie istotna nieprawidłowość metaboliczna, nieprawidłowość w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowość laboratoryjna, która według oceny badacza uzasadnia podejrzenie, że pacjent ma chorobę lub stan nieodpowiedni do stosowania badanego leku (np. napady drgawkowe wymagające leczenia) lub która wpłynie na interpretację wyników badania lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko.