Неоадъювантная терапия пукотенлимабом в комбинации с ленватинибом и темозоломидом при резектабельной акральной меланоме стадии IIB/III (TRIUMPH-AM)

Критерии включения:

• Полностью понимать исследование и добровольно подписать информированное согласие (ИС). (Примечание: пункты 1 и 10 схожи, но оба переведены здесь) Возраст ≥ 18 и ≤ 75 лет.
  Гистологически или цитологически подтверждённая резектабельная меланома стадии IIB-III.
  Наличие хотя бы одного измеримого очага согласно критериям RECIST 1.1.
  Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
Отсутствие предшествующей системной лекарственной терапии по поводу меланомы.

Адекватная функция основных органов, соответствующая следующим критериям:

Гематология (без переливания крови или использования гемопоэтических стимулирующих факторов в течение 14 дней): Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1.5×10^9/л; Тромбоциты (PLT) ≥ 100×10^9/л; Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3.0×10^9/л.

Биохимия: Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2.5 × ВГН (верхняя граница нормы) (для пациентов с метастазами в печень, ≤ 5 × ВГН); Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 1.5 × ВГН (для пациентов с синдромом Жильбера, ≤ 3 × ВГН); Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1.5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

Коагуляция: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), Международное нормализованное отношение (МНО) и Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1.5 × ВГН.

Оценка по допплеровской ультрасонографии: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
Женщины детородного возраста должны согласиться использовать приемлемые методы контрацепции (например, внутриматочная спираль [ВМС], оральные контрацептивы или презервативы) во время исследования и в течение 6 месяцев после его окончания; должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью.
Пациенты мужского пола должны согласиться использовать приемлемые методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после его окончания.

Согласиться и подписать информированное согласие на исследование (ИС) перед началом любых процедур, связанных с исследованием.

Критерии исключения:

• Предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек (включая, но не ограничиваясь, пембролизумабом, ниволумабом) или ленватинибом.

Получение противоопухолевой терапии в течение 28 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого лечения, или получение любой исследуемой лекарственной терапии в течение 30 дней.

Проведение крупной операции, открытой биопсии или перенесение серьёзной травмы в течение 4 недель до включения.

Использование иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до начала лечения, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или физиологических доз системных кортикостероидов (т.е. суточная доза преднизолона ≤ 10 мг или эквивалентные физиологические дозы других кортикостероидов).

Любое активное аутоиммунное заболевание или история аутоиммунного заболевания (включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз; за исключением субъектов с витилиго или астмой, полностью разрешившейся в детстве и в настоящее время не требующей медицинского вмешательства, или истории аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

МНО > 1.5 или АЧТВ > 1.5 × ВГН.
В настоящее время плохо контролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.

Субъекты с протеинурией > 1+ по анализу мочи пройдут 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии; те, у кого белок мочи ≥ 1 г/24 часа, будут не подходить.

Любое текущее заболевание или состояние, влияющее на всасывание препарата, или невозможность принимать ленватиниб перорально.

Текущие заболевания пищеварительного тракта, такие как активная язва желудка/двенадцатиперстной кишки или язвенный колит, активное кровотечение из неудалённой опухоли, или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию.

Доказательства или история значительной склонности к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения (кровотечение > 30 мл в течение 3 месяцев, рвота кровью, мелена, гематохезия), кровохарканье (> 5 мл свежей крови в течение 4 недель), или возникновение тромбоэмболических событий (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку) в течение 12 месяцев.

Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь, острый инфаркт миокарда, тяжёлую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до включения; застойная сердечная недостаточность класса > 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения; ФВЛЖ < 50%.

История других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, или рака in situ шейки матки.

Активные или плохо контролируемые тяжёлые инфекции (≥ инфекция 2 степени по CTCAE v5.0).
Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); известная история клинически значимого заболевания печени, включая вирусный гепатит [известные носители вируса гепатита B (HBV) должны исключить активную HBV-инфекцию, т.е. положительную ДНК HBV (> 1×10^4 копий/мл или > 2000 МЕ/мл); известная инфекция вирусом гепатита C (HCV) с положительной РНК HCV (> 1×10^3 копий/мл), или другой гепатит, цирроз] (за исключением пациентов, у которых соответствующие результаты тестов вернулись к норме после предшествующего противовирусного лечения).

Нестабильные или клинически симптоматичные метастазы в головной мозг.
Стойкие токсичности от любых предшествующих противоопухолевых терапий, которые не восстановились до ≤ 2 степени по CTCAE v5.0, хотя пациенты с алопецией любой степени могут участвовать.

Беременные (положительный тест на беременность до введения) или кормящие женщины.

Получение брахитерапии (имплантация радиоактивных зёрен) в течение 60 дней до включения.

Любое другое заболевание, клинически значимое метаболическое нарушение, отклонение при физикальном обследовании или лабораторное отклонение, которое, по мнению исследователя, даёт основание подозревать, что у пациента есть заболевание или состояние, непригодное для использования исследуемого препарата (например, судороги, требующие лечения), или которое может повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть пациента высокому риску.