Optimaliseren van parameters van laagintensieve gefocuste echografie voor pallidale modulatie bij de ziekte van Huntington

Dit is geen traditionele drie-arm parallelle studie, maar een Fase I/II dosisbepalingsstudie met een adaptief ontwerp. Deelnemers worden dynamisch toegewezen aan drie pulsfrequentieniveaus (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) op basis van vooraf bepaalde regels, in plaats van vaste randomisatie.

De studie hanteert een tweefasen nut-gebaseerd Bayesiaans optimaal interval (U-BOIN) ontwerp:

Fase I: Dosisbeslissingen zijn uitsluitend gebaseerd op de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT). Deelnemers worden in groepen van drie ingeschreven. Op basis van waargenomen DLT's wordt de dosis voor de volgende groep bepaald (verhogen/behouden/verlagen).

Fase II: Wanneer een dosisgroep 6 deelnemers bereikt of de hoogste dosis is onderzocht, worden veiligheids- en werkzaamheidsgegevens geïntegreerd om een nutswaarde te berekenen. Volgende groepen worden toegewezen aan de dosisgroep met de hoogste nutswaarde.

De studie stopt wanneer een dosisgroep 12 deelnemers bereikt of het totale aantal inschrijvingen 24 bereikt. Mogelijk worden niet alle drie de doseringsniveaus gebruikt. Toewijzing is niet vooraf vastgelegd.

Dit is geen traditionele drie-arm parallelle studie, maar een Fase I/II dosisbepalingsstudie met een adaptief ontwerp. Deelnemers worden dynamisch toegewezen aan drie pulsfrequentieniveaus (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) op basis van vooraf bepaalde regels, in plaats van vaste randomisatie.

De studie hanteert een tweefasen nut-gebaseerd Bayesiaans optimaal interval (U-BOIN) ontwerp:

Fase I: Dosisbeslissingen zijn uitsluitend gebaseerd op de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT). Deelnemers worden in groepen van drie ingeschreven. Op basis van waargenomen DLT's wordt de dosis voor de volgende groep bepaald (verhogen/behouden/verlagen).

Fase II: Wanneer een dosisgroep 6 deelnemers bereikt of de hoogste dosis is onderzocht, worden veiligheids- en werkzaamheidsgegevens geïntegreerd om een nutswaarde te berekenen. Volgende groepen worden toegewezen aan de dosisgroep met de hoogste nutswaarde.

De studie stopt wanneer een dosisgroep 12 deelnemers bereikt of het totale aantal inschrijvingen 24 bereikt. Mogelijk worden niet alle drie de doseringsniveaus gebruikt. Toewijzing is niet vooraf vastgelegd.

Dit is geen traditionele drie-arm parallelle studie, maar een Fase I/II dosisbepalingsstudie met een adaptief ontwerp. Deelnemers worden dynamisch toegewezen aan drie pulsfrequentieniveaus (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) op basis van vooraf bepaalde regels, in plaats van vaste randomisatie.

De studie hanteert een tweefasen nut-gebaseerd Bayesiaans optimaal interval (U-BOIN) ontwerp:

Fase I: Dosisbeslissingen zijn uitsluitend gebaseerd op de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT). Deelnemers worden in groepen van drie ingeschreven. Op basis van waargenomen DLT's wordt de dosis voor de volgende groep bepaald (verhogen/behouden/verlagen).

Fase II: Wanneer een dosisgroep 6 deelnemers bereikt of de hoogste dosis is onderzocht, worden veiligheids- en werkzaamheidsgegevens geïntegreerd om een nutswaarde te berekenen. Volgende groepen worden toegewezen aan de dosisgroep met de hoogste nutswaarde.

De studie stopt wanneer een dosisgroep 12 deelnemers bereikt of het totale aantal inschrijvingen 24 bereikt. Mogelijk worden niet alle drie de doseringsniveaus gebruikt. Toewijzing is niet vooraf vastgelegd.

DLT verwijst naar het optreden van een van de volgende zes gebeurtenissen tijdens LIFU-behandeling:

1. Tweedegraads hoofdhuidverbranding;
2. Klinische aanval;
3. Verergering van chorea of nieuwe bewegingsstoornis;
4. Aanzienlijke verslechtering van de stemming of mentale toestand van de patiënt (bijv. angst, depressie, hallucinaties, overmatige slaperigheid);
5. Ernstige autonome dysfunctie, zoals duidelijke bloeddrukfluctuaties, abnormale hartslag of ademnood;
6. Beeldvormingsgerelateerde veiligheidsgebeurtenissen: nieuw of aanzienlijk vergroot hersenoedeem, nieuwe microbloedingen, nieuwe infarcten, of structurele afwijkingen in het behandelgebied op post-behandeling craniale MRI vergeleken met de uitgangswaarde, die door zowel radiologen als clinici als klinisch significant worden beschouwd.

De Unified Huntington's Disease Rating Scale Total Motor Score (UHDRS-TMS) evalueert motorische stoornissen bij de ziekte van Huntington.

Scorebereik: 0-124 Hogere scores duiden op ernstigere motorische stoornissen

Respons wordt gedefinieerd als een vermindering van ≥4 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

Utility is een samengestelde maatstaf die dosisbeperkende toxiciteit (DLT) en werkzaamheidsrespons integreert om de algehele balans tussen voordeel en risico voor elke dosisgroep te kwantificeren.

Tijdens de proef wordt de Utility-waarde voor elke dosisgroep dynamisch berekend met behulp van het U-BOIN-ontwerpplatform. In Fase II bepaalt de Utility-waarde de dosisallocatie voor volgende cohorten. Bij voltooiing van de studie wordt de dosisgroep met de hoogste Utility-waarde geïdentificeerd als de optimale biologische dosis.

De Patient Global Impression of Change (PGI-C) is een door de patiënt gerapporteerde schaal die de waargenomen verandering in de algemene toestand na behandeling beoordeelt.

Scorebereik: 1-7 Lagere scores duiden op grotere verbetering

De Clinical Global Impression of Change (CGI-C) is een door een clinicus beoordeelde schaal die de algehele verandering in de klinische toestand van de patiënt beoordeelt.

Scorebereik: 1-7 Lagere scores duiden op grotere verbetering

De UHDRS Chorea Score beoordeelt de ernst van choreiforme bewegingen.

Scorebereik: 0-28 Hogere scores duiden op ernstigere chorea

De Symbol Digit Modalities Test (SDMT) is een cognitieve beoordeling van verwerkingssnelheid en aandacht.

Scorebereik: 0-110 (aantal correcte overeenkomsten binnen 90 seconden)

Hogere scores duiden op betere cognitieve functie

De Controlled Oral Word Association Test (COWAT) beoordeelt verbale vlotheid en executieve functie.

Scorebereik: 0-onbeperkt (totaal aantal woorden gegenereerd in drie trials, elk 60 seconden)

Hogere scores wijzen op betere verbale vlotheid en executieve functie

De Stroop Interferentietest beoordeelt cognitieve inhibitie en uitvoerende functie.

Scorebereik: 0-onbeperkt (aantal correcte antwoorden op de interferentietaak binnen een tijdslimiet)

Hogere scores duiden op betere cognitieve functie

De Functionele Onafhankelijkheidsschaal beoordeelt het niveau van onafhankelijkheid van een patiënt in dagelijkse activiteiten.

Scorebereik: 0-100

Hogere scores duiden op grotere onafhankelijkheid

De Total Functional Capacity (TFC)-schaal is een onderdeel van de Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) die de functionele capaciteit beoordeelt.

Scorebereik: 0-13

Hogere scores duiden op een betere functionele capaciteit

De Functionele Beoordelingsscore is een onderdeel van de Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) die het vermogen van de patiënt om specifieke taken uit te voeren beoordeelt.

Scorebereik: 0-25

Hogere scores duiden op een beter functioneel vermogen

Serum Neuron-Specific Enolase (NSE) is een biomarker van neuronale schade.

Meeteenheid: ng/mL

Hogere niveaus duiden op meer neuronale schade