Ottimizzazione dei parametri degli ultrasuoni focalizzati a bassa intensità per la modulazione pallidale nella malattia di Huntington

Questo non è uno studio tradizionale a tre bracci paralleli, ma uno studio di determinazione della dose di Fase I/II che utilizza un disegno adattivo. I partecipanti vengono assegnati dinamicamente a tre livelli di frequenza di ripetizione degli impulsi (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) in base a regole predefinite, anziché a una randomizzazione fissa.

Lo studio adotta un disegno bayesiano ottimale a intervallo basato sull'utilità (U-BOIN) in due fasi:

Fase I: Le decisioni sulla dose si basano esclusivamente sull'incidenza della tossicità dose-limitante (DLT). I partecipanti vengono arruolati in coorti di tre. Sulla base delle DLT osservate, viene determinata la dose per la coorte successiva (aumento/mantenimento/riduzione).

Fase II: Quando qualsiasi gruppo di dosaggio raggiunge 6 partecipanti o viene esplorata la dose più alta, i dati di sicurezza ed efficacia vengono integrati per calcolare un valore di utilità. Le coorti successive vengono assegnate al gruppo di dosaggio con il valore di utilità più alto.

Lo studio si interrompe quando qualsiasi gruppo di dosaggio raggiunge 12 partecipanti o l'arruolamento totale raggiunge 24. Non tutti e tre i livelli di dose potrebbero essere utilizzati. L'allocazione non è fissata a priori.

Questo non è uno studio tradizionale a tre bracci paralleli, ma uno studio di determinazione della dose di Fase I/II che utilizza un disegno adattivo. I partecipanti vengono assegnati dinamicamente a tre livelli di frequenza di ripetizione degli impulsi (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) in base a regole predefinite, anziché a una randomizzazione fissa.

Lo studio adotta un disegno bayesiano ottimale a intervallo basato sull'utilità (U-BOIN) in due fasi:

Fase I: Le decisioni sulla dose si basano esclusivamente sull'incidenza della tossicità dose-limitante (DLT). I partecipanti vengono arruolati in coorti di tre. Sulla base delle DLT osservate, viene determinata la dose per la coorte successiva (aumento/mantenimento/riduzione).

Fase II: Quando qualsiasi gruppo di dosaggio raggiunge 6 partecipanti o viene esplorata la dose più alta, i dati di sicurezza ed efficacia vengono integrati per calcolare un valore di utilità. Le coorti successive vengono assegnate al gruppo di dosaggio con il valore di utilità più alto.

Lo studio si interrompe quando qualsiasi gruppo di dosaggio raggiunge 12 partecipanti o l'arruolamento totale raggiunge 24. Non tutti e tre i livelli di dose potrebbero essere utilizzati. L'allocazione non è fissata a priori.

Questo non è uno studio tradizionale a tre bracci paralleli, ma uno studio di determinazione della dose di Fase I/II che utilizza un disegno adattivo. I partecipanti vengono assegnati dinamicamente a tre livelli di frequenza di ripetizione degli impulsi (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) in base a regole predefinite, anziché a una randomizzazione fissa.

Lo studio adotta un disegno bayesiano ottimale a intervallo basato sull'utilità (U-BOIN) in due fasi:

Fase I: Le decisioni sulla dose si basano esclusivamente sull'incidenza della tossicità dose-limitante (DLT). I partecipanti vengono arruolati in coorti di tre. Sulla base delle DLT osservate, viene determinata la dose per la coorte successiva (aumento/mantenimento/riduzione).

Fase II: Quando qualsiasi gruppo di dosaggio raggiunge 6 partecipanti o viene esplorata la dose più alta, i dati di sicurezza ed efficacia vengono integrati per calcolare un valore di utilità. Le coorti successive vengono assegnate al gruppo di dosaggio con il valore di utilità più alto.

Lo studio si interrompe quando qualsiasi gruppo di dosaggio raggiunge 12 partecipanti o l'arruolamento totale raggiunge 24. Non tutti e tre i livelli di dose potrebbero essere utilizzati. L'allocazione non è fissata a priori.

DLT si riferisce al verificarsi di uno dei seguenti sei eventi durante il trattamento LIFU:

1. Ustione di secondo grado del cuoio capelluto;
2. Crisi epilettica clinica;
3. Peggioramento della corea o nuovo disturbo del movimento;
4. Significativo deterioramento dell'umore o dello stato mentale del paziente (ad esempio, ansia, depressione, allucinazioni, eccessiva sonnolenza);
5. Grave disfunzione autonomica, come marcate fluttuazioni della pressione sanguigna, frequenza cardiaca anormale o difficoltà respiratorie;
6. Eventi di sicurezza correlati alle immagini: nuovo o significativamente ingrandito edema cerebrale, nuove microemorragie, nuovi infarti o anomalie strutturali nell'area di trattamento sulla risonanza magnetica cranica post-trattamento rispetto al basale, considerati clinicamente significativi sia dai radiologi che dai clinici.

La Scala di Valutazione Unificata della Malattia di Huntington - Punteggio Motorio Totale (UHDRS-TMS) valuta la compromissione motoria nella malattia di Huntington.

Intervallo del punteggio: 0-124 Punteggi più alti indicano una compromissione motoria più grave.

La risposta è definita come una riduzione di ≥4 punti rispetto al basale.

L'Utilità è una misura composita che integra la tossicità dose-limitante (DLT) e la risposta di efficacia per quantificare il bilancio complessivo beneficio-rischio per ciascun gruppo di dosaggio.

Durante lo studio, il valore di Utilità per ciascun gruppo di dosaggio viene calcolato dinamicamente utilizzando la piattaforma di progettazione U-BOIN. Nella Fase II, il valore di Utilità determina l'allocazione della dose per le coorti successive. Al completamento dello studio, il gruppo di dosaggio con il valore di Utilità più alto viene identificato come la dose biologica ottimale.

Il Patient Global Impression of Change (PGI-C) è una scala riportata dal paziente che valuta il cambiamento percepito nelle condizioni generali dopo il trattamento.

Intervallo di punteggio: 1-7 Punteggi più bassi indicano un miglioramento maggiore

La Impressione Clinica Globale del Cambiamento (CGI-C) è una scala valutata dal clinico che valuta il cambiamento complessivo nello stato clinico del paziente.

Intervallo di punteggio: 1-7 Punteggi più bassi indicano un miglioramento maggiore

Il Punteggio UHDRS per la Corea valuta la gravità dei movimenti coreiformi.

Intervallo del punteggio: 0-28 Punteggi più alti indicano corea più grave

Il Symbol Digit Modalities Test (SDMT) è una valutazione cognitiva della velocità di elaborazione e dell'attenzione.

Intervallo dei punteggi: 0-110 (numero di corrispondenze corrette entro 90 secondi)

Punteggi più alti indicano una migliore funzione cognitiva

Il Controlled Oral Word Association Test (COWAT) valuta la fluenza verbale e la funzione esecutiva.

Intervallo di punteggio: 0-illimitato (numero totale di parole generate in tre prove, ciascuna di 60 secondi)

Punteggi più alti indicano una migliore fluenza verbale e funzione esecutiva

Il Test di Interferenza di Stroop valuta l'inibizione cognitiva e la funzione esecutiva.

Intervallo di punteggio: 0-illimitato (numero di risposte corrette nel compito di interferenza entro un limite di tempo)

Punteggi più alti indicano una migliore funzione cognitiva

La Scala di Indipendenza Funzionale valuta il livello di indipendenza di un paziente nelle attività quotidiane.

Intervallo dei punteggi: 0-100

Punteggi più alti indicano una maggiore indipendenza

La scala della Capacità Funzionale Totale (TFC) è un componente della Scala Unificata di Valutazione della Malattia di Huntington (UHDRS) che valuta la capacità funzionale.

Intervallo del punteggio: 0-13

Punteggi più alti indicano una migliore capacità funzionale

Il Functional Assessment Score è una componente della Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) che valuta la capacità del paziente di eseguire compiti specifici.

Intervallo del punteggio: 0-25

Punteggi più alti indicano una migliore capacità funzionale

La Neuron-Specific Enolasi (NSE) sierica è un biomarcatore di danno neuronale.

Unità di misura: ng/mL

Livelli più elevati indicano un maggiore danno neuronale