Neoadjuvante Tislelizumab-Lenvatinib versus alleen chirurgie bij stadium Ia HCC met smalle marge

Inclusiecriteria:

1. De patiënt neemt vrijwillig deel aan deze studie en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming; mannelijk of vrouwelijk.
3. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus (ECOG PS) van 0-1.
4. Child-Pugh klasse A leverfunctie.
5. Histologisch/cytologisch bevestigd, of klinisch gediagnosticeerd volgens geaccepteerde diagnostische criteria, primair hepatocellulair carcinoom (HCC), met een enkele tumor van 2-5 cm in grootste diameter (CNLC stadium IA).

6. Bij inclusie voldoet de laesie aan de criteria voor chirurgisch reseceerbare ziekte volgens de Richtlijnen voor Diagnose en Behandeling van Primair Levercarcinoom (editie 2024); en een verwachte smalle chirurgische marge (resectiemarge <1 cm) wordt verwacht vanwege tumorgrootte en/of locatie, inclusief een van de volgende:

   • Laesie aangrenzend aan de hoofdstam van de poortader of eerstegraads takken;
   • Laesie aangrenzend aan de vena cava inferior of de oorsprong van de levervenen;
   • Laesie gelegen in de caudatuskwab.
7. Geen eerdere lokale of systemische antitumortherapie voor HCC.
8. Minstens één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.
9. Voldoende functie van de belangrijkste organen binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

(1) Hematologie (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen vóór screening; geen gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF]; en geen farmacologische correctie behalve voor hemoglobine): absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥1,5×10^9/L; bloedplaatjes ≥75×10^9/L; hemoglobine ≥90 g/L.

(2) Serumchemie (geen albumine-infusie binnen 14 dagen vóór screening): serumalbumine ≥29 g/L; totaal bilirubine ≤1,5× bovengrens normaal (BGN); alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤5×BGN; serumcreatinine ≤1,5×BGN of creatinineklaring (CrCl) >50 mL/min (Cockcroft-Gault formule hieronder).

Man: CrCl = (140 - leeftijd) × gewicht / (72 × serum Cr) Vrouw: CrCl = [(140 - leeftijd) × gewicht / (72 × serum Cr)] × 0,85 Gewicht in kg; serum Cr in mg/dL. (3) Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤2,3, of protrombinetijd (PT) verlenging ≤6 seconden boven de institutionele normale controle.

(4) Urine-eiwit <2+; als urine-eiwit ≥2+, kan een 24-uurs urine-eiwitkwantificatie worden uitgevoerd, en patiënten met 24-uurs urine-eiwit <1,0 g komen in aanmerking.

10. Virale hepatitisbeheer:

• Voor patiënten met actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie: HBV-DNA moet <500 IU/mL zijn (als de locatie alleen in kopieën/mL rapporteert, <2.500 kopieën/mL), en de patiënt moet minstens 14 dagen vóór start van de studiebehandeling anti-HBV-therapie hebben ontvangen (volgens lokale standaardzorg, b.v. entecavir) en bereid zijn om antivirale therapie gedurende de studie voort te zetten.

• Patiënten die hepatitis C-virus (HCV) RNA-positief zijn, moeten antivirale therapie ontvangen volgens lokale standaard behandelrichtlijnen, en leverfunctieafwijkingen mogen niet groter zijn dan CTCAE Graad 1.

  11. Anticonceptie: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie (bijv. spiraaltje, orale anticonceptie of condooms) tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis; een negatieve serum- of urinetest op zwangerschap binnen 7 dagen vóór inclusie is vereist; vrouwen mogen niet borstvoeding geven. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 6 maanden na afloop van de studie.

  12. De deelnemer is in staat en bereid om te voldoen aan de protocolvereisten en het follow-upschema.

Exclusiecriteria:

1. Bekend intrahepatisch cholangiocarcinoom, sarcomatoïde HCC, gemengdecelcarcinoom of fibrolamellair carcinoom; enige andere actieve maligniteit gelijktijdig met HCC of binnen de afgelopen 5 jaar, behalve definitief behandelde gelokaliseerde tumoren (bijv. basaalcelcarcinoom van de huid, cutaan plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, prostaatcarcinoom in situ, cervixcarcinoom in situ of borstcarcinoom in situ).
2. Geplande of eerdere vasteorgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie (hoornvliestransplantatie is toegestaan).
3. Bekende overgevoeligheid voor macromoleculaire eiwitproducten, of bekende allergie voor enige hulpstoffen van tislelizumab.
4. Enige actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte.
5. Gebruik van immunosuppressiva, of systemische of absorbeerbare lokale corticosteroidtherapie voor immunosuppressieve doeleinden (dosis >10 mg/dag prednison of equivalent), dat gaande is binnen 2 weken vóór inclusie.
6. Klinisch symptomatische ascites of pleuravocht dat therapeutische paracentese, thoracentese of drainage vereist.
7. Ongecontroleerde klinisch significante cardiale symptomen of ziekte, inclusief:

(1) New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger hartfalen; (2) Instabiele angina; (3) Myocardinfarct binnen 1 jaar; (4) Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen.

8. Huidige (binnen de afgelopen 3 maanden) gastro-intestinale aandoeningen inclusief oesofagusvarices, actieve maag- of duodenumulcera, colitis ulcerosa, portale hypertensie, of actieve bloeding van niet-gereseceerde tumor(s), of enige andere aandoening die volgens de onderzoeker een risico op gastro-intestinale bloeding of perforatie vormt.

9. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van ernstige bloeding (bloedverlies >30 mL binnen de afgelopen 3 maanden), hemoptoë (>5 mL vers bloed binnen de afgelopen 4 weken), of een trombo-embolisch event binnen de afgelopen 12 maanden (inclusief beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval).

10. Actieve infectie, of koorts van onbekende oorsprong >38,5°C tijdens screening of vóór de eerste dosis (koorts die volgens de onderzoeker tumorgerelateerd is, is toegestaan).

11. Aangeboren of verworven immunodeficiëntie, zoals HIV-infectie. 12. Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór toediening van de studiebehandeling.

13. Gebruik van traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties binnen 2 weken vóór de eerste dosis, of ontvangst van medicijnen met immunomodulerende effecten binnen 2 weken vóór de eerste dosis.

14. Bekende voorgeschiedenis van misbruik van psychoactieve drugs, alcoholisme of illegaal drugsgebruik.

15. Lopende behandeling-gerelateerde ernstige bijwerkingen vóór inclusie in deze studie.

16. Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor de studie, inclusief factoren die vroegtijdige beëindiging noodzakelijk kunnen maken (bijv. andere ernstige ziekten [inclusief psychiatrische aandoeningen] die gelijktijdige behandeling vereisen, ernstige laboratoriumafwijkingen, of familie-/sociale omstandigheden die de veiligheid van de deelnemer kunnen compromitteren of de gegevens- en monsterverzameling kunnen verstoren).