Neoadjuvante Tislelizumab-Lenvatinib vs. alleinige Operation bei HCC im Stadium Ia mit engem Resektionsrand

Einschlusskriterien:

1. Der Patient nimmt freiwillig an dieser Studie teil und gibt eine schriftliche Einwilligungserklärung.
2. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung; männlich oder weiblich.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0-1.
4. Leberfunktion Child-Pugh-Klasse A.
5. Histologisch/zytologisch bestätigtes oder klinisch gemäß anerkannten Diagnosekriterien diagnostiziertes primäres hepatozelluläres Karzinom (HCC), mit einem einzelnen Tumor von 2-5 cm im größten Durchmesser (CNLC-Stadium IA).

6. Bei Studieneinschluss erfüllt die Läsion die Kriterien für chirurgisch resektable Erkrankung gemäß den Leitlinien für Diagnose und Behandlung von primärem Leberkrebs (Ausgabe 2024); und aufgrund der Tumorgröße und/oder -lage wird ein erwarteter enger chirurgischer Rand (Resektionsrand <1 cm) erwartet, einschließlich eines der folgenden:

   • Läsion angrenzend an den Hauptstamm der Pfortader oder deren Äste erster Ordnung;
   • Läsion angrenzend an die Vena cava inferior oder die Wurzel der Lebervenen;
   • Läsion im Lobus caudatus gelegen.
7. Keine vorherige lokale oder systemische Antitumortherapie für HCC.
8. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
9. Ausreichende Funktion der Hauptorgane innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie, wie unten definiert:

(1) Hämatologie (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening; keine Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF]; und keine pharmakologische Korrektur außer für Hämoglobin): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L; Thrombozyten ≥75×10^9/L; Hämoglobin ≥90 g/L.

(2) Serumchemie (keine Albumininfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Serumalbumin ≥29 g/L; Gesamtbilirubin ≤1,5× obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤5×ULN; Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel unten).

Männlich: CrCl = (140 - Alter) × Gewicht / (72 × Serum-Cr) Weiblich: CrCl = [(140 - Alter) × Gewicht / (72 × Serum-Cr)] × 0,85 Gewicht in kg; Serum-Cr in mg/dL. (3) International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 oder Prothrombinzeit (PT)-Verlängerung ≤6 Sekunden über der institutionellen Normalenkontrolle.

(4) Urinprotein <2+; wenn Urinprotein ≥2+ ist, kann eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung durchgeführt werden, und Patienten mit 24-Stunden-Urinprotein <1,0 g sind geeignet.

10. Management der viralen Hepatitis:

• Für Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion: HBV-DNA muss <500 IE/mL sein (wenn die Stelle nur in Kopien/mL berichtet, <2.500 Kopien/mL), und der Patient muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studientherapie eine anti-HBV-Therapie erhalten haben (gemäß lokaler Standardbehandlung, z.B. Entecavir) und bereit sein, die antivirale Therapie während der gesamten Studie fortzusetzen.

• Patienten, die Hepatitis-C-Virus (HCV) RNA-positiv sind, müssen eine antivirale Therapie gemäß lokalen Behandlungsleitlinien erhalten, und Leberfunktionsstörungen dürfen nicht größer als CTCAE Grad 1 sein.

  11. Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung wirksamer Empfängnisverhütung (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) während der Studientherapie und für 6 Monate nach der letzten Dosis zustimmen; ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor dem Einschluss ist erforderlich; Frauen dürfen nicht stillen. Männliche Teilnehmer müssen der Verwendung wirksamer Empfängnisverhütung während der Studie und für 6 Monate nach Studienende zustimmen.

  12. Der Teilnehmer ist in der Lage und bereit, den Protokollanforderungen und dem Nachbeobachtungsplan zu entsprechen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes intrahepatisches Cholangiokarzinom, sarkomatoides HCC, Mischzellkarzinom oder fibrolamelläres Karzinom; jede andere aktive Malignität gleichzeitig mit HCC oder innerhalb der letzten 5 Jahre, außer definitiv behandelter lokalisierter Tumoren (z.B. Basalzellkarzinom der Haut, kutanes Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ oder Brustkarzinom in situ).
2. Geplante oder vorherige Transplantation fester Organe oder allogene Knochenmarktransplantation (Hornhauttransplantation ist erlaubt).
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen makromolekulare Proteinprodukte oder bekannte Allergie gegen einen Hilfsstoff von Tislelizumab.
4. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen.
5. Verwendung von Immunsuppressiva oder systemische oder absorbierbare topische Kortikosteroidtherapie zu immunsuppressiven Zwecken (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), die innerhalb von 2 Wochen vor dem Einschluss andauert.
6. Klinisch symptomatischer Aszites oder Pleuraerguss, der therapeutische Parazentese, Thorakozentese oder Drainage erfordert.
7. Unkontrollierte klinisch signifikante kardiale Symptome oder Erkrankungen, einschließlich:

(1) New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Klasse II oder höher; (2) Instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr; (4) Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention erfordern.

8. Aktuelle (innerhalb der letzten 3 Monate) gastrointestinale Zustände einschließlich Ösophagusvarizen, aktives Magen- oder Duodenalulkus, Colitis ulcerosa, portale Hypertonie oder aktive Blutung aus nicht resezierten Tumoren oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers ein Risiko für gastrointestinale Blutung oder Perforation darstellt.

9. Anamnese oder aktuelle Evidenz schwerer Blutung (Blutverlust >30 mL innerhalb der letzten 3 Monate), Hämoptysen (>5 mL frisches Blut innerhalb der letzten 4 Wochen) oder thromboembolisches Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate (einschließlich Schlaganfall und/oder transitorische ischämische Attacke).

10. Aktive Infektion oder Fieber unklarer Ursache >38,5°C während des Screenings oder vor der ersten Dosis (vom Prüfer als tumorassoziiert beurteiltes Fieber ist erlaubt).

11. Angeborene oder erworbene Immunschwäche, wie HIV-Infektion. 12. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung der Studientherapie.

13. Verwendung traditioneller chinesischer Medizin mit Antitumorindikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder Erhalt von Medikamenten mit immunmodulatorischen Wirkungen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.

14. Bekannte Vorgeschichte von Missbrauch psychoaktiver Drogen, Alkoholismus oder illegalem Drogenkonsum.

15. Laufende behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vor dem Einschluss in diese Studie.

16. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers den Teilnehmer für die Studie ungeeignet macht, einschließlich Faktoren, die einen vorzeitigen Abbruch erforderlich machen können (z.B. andere schwerwiegende Erkrankungen [einschließlich psychiatrischer Störungen], die eine Begleittherapie erfordern, schwere Laboranomalien oder familiäre/soziale Umstände, die die Sicherheit des Teilnehmers gefährden oder die Datenerhebung und Probenentnahme beeinträchtigen können).