Neoadjuvante Tislelizumab-Lenvatinib vs Cirurgia Isolada no CHC Estádio Ia com Margem Estreita

Critérios de Inclusão:

1. O paciente participa voluntariamente neste estudo e fornece consentimento informado por escrito.
2. Idade ≥18 anos no momento do consentimento; sexo masculino ou feminino.
3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0-1.
4. Função hepática classe A de Child-Pugh.
5. Carcinoma hepatocelular primário (CHC) confirmado histologicamente/citologicamente, ou diagnosticado clinicamente de acordo com critérios de diagnóstico aceites, com um tumor único medindo 2-5 cm no maior diâmetro (estádio IA da CNLC).

6. Na inscrição, a lesão cumpre os critérios para doença cirurgicamente ressecável de acordo com as Diretrizes para Diagnóstico e Tratamento do Cancro do Fígado Primário (edição 2024); e é esperada uma margem cirúrgica estreita (margem de ressecção <1 cm) devido ao tamanho e/ou localização do tumor, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Lesão adjacente ao tronco principal da veia porta ou ramos de primeira ordem;
   • Lesão adjacente à veia cava inferior ou à raiz das veias hepáticas;
   • Lesão localizada no lobo caudado.
7. Sem terapia antitumoral local ou sistémica prévia para CHC.
8. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
9. Função adequada dos principais órgãos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

(1) Hematologia (sem transfusão de sangue nos 14 dias antes do rastreio; sem uso de fator estimulante de colónias de granulócitos [G-CSF]; e sem correção farmacológica exceto para hemoglobina): contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L; plaquetas ≥75×10^9/L; hemoglobina ≥90 g/L.

(2) Química sérica (sem infusão de albumina nos 14 dias antes do rastreio): albumina sérica ≥29 g/L; bilirrubina total ≤1,5× limite superior do normal (LSN); alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (FA) ≤5×LSN; creatinina sérica ≤1,5×LSN ou depuração de creatinina (CrCl) >50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault abaixo).

Masculino: CrCl = (140 - idade) × peso / (72 × Cr sérica) Feminino: CrCl = [(140 - idade) × peso / (72 × Cr sérica)] × 0,85 Peso em kg; Cr sérica em mg/dL. (3) Razão normalizada internacional (INR) ≤2,3, ou tempo de protrombina (TP) prolongado ≤6 segundos acima do controlo normal institucional.

(4) Proteína urinária <2+; se a proteína urinária for ≥2+, pode ser realizada uma quantificação de proteína urinária de 24 horas, e os pacientes com proteína urinária de 24 horas <1,0 g são elegíveis.

10. Gestão da hepatite viral:

• Para pacientes com infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB): o DNA do VHB deve ser <500 UI/mL (se o local reportar apenas em cópias/mL, <2.500 cópias/mL), e o paciente deve ter recebido terapia anti-VHB durante pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo (de acordo com o padrão local de cuidados, por exemplo, entecavir) e estar disposto a continuar a terapia antiviral durante todo o estudo.

• Pacientes positivos para RNA do vírus da hepatite C (VHC) devem receber terapia antiviral de acordo com as diretrizes de tratamento padrão local, e as anormalidades da função hepática não devem ser superiores ao Grau 1 do CTCAE.

  11. Contraceção: Mulheres com potencial de procriação devem concordar em usar contraceção eficaz (por exemplo, dispositivo intrauterino, contracetivos orais ou preservativos) durante o tratamento do estudo e durante 6 meses após a última dose; é necessário um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da inscrição; as mulheres não devem estar a amamentar. Participantes do sexo masculino devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 6 meses após o término do estudo.

  12. O participante é capaz e está disposto a cumprir os requisitos do protocolo e o cronograma de seguimento.

Critérios de Exclusão:

1. Colangiocarcinoma intra-hepático conhecido, CHC sarcomatoide, carcinoma de células mistas ou carcinoma fibrolamelar; qualquer outra malignidade ativa concomitante com CHC ou nos últimos 5 anos, exceto tumores localizados definitivamente tratados (por exemplo, carcinoma basocelular da pele, carcinoma cutâneo de células escamosas, cancro da bexiga superficial, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da mama).
2. Transplante de órgão sólido planeado ou prévio ou transplante alogénico de medula óssea (transplante de córnea é permitido).
3. Hipersensibilidade conhecida a produtos proteicos macromoleculares, ou alergia conhecida a qualquer excipiente do tislelizumab.
4. Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune.
5. Uso de agentes imunossupressores, ou terapia com corticosteroides sistémicos ou tópicos absorvíveis para fins imunossupressores (dose >10 mg/dia de prednisona ou equivalente), que esteja em curso dentro de 2 semanas antes da inscrição.
6. Ascite clinicamente sintomática ou derrame pleural que requeira paracentese terapêutica, toracocentese ou drenagem.
7. Sintomas cardíacos clinicamente significativos não controlados ou doença cardíaca, incluindo:

(1) Insuficiência cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA); (2) Angina instável; (3) Enfarte do miocárdio dentro de 1 ano; (4) Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requeiram tratamento ou intervenção.

8. Condições gastrointestinais atuais (nos últimos 3 meses) incluindo varizes esofágicas, úlcera gástrica ou duodenal ativa, colite ulcerosa, hipertensão portal, ou hemorragia ativa de tumor(es) não ressecado(s), ou qualquer outra condição julgada pelo investigador como apresentando risco de hemorragia ou perfuração gastrointestinal.

9. História ou evidência atual de hemorragia grave (perda de sangue >30 mL nos últimos 3 meses), hemoptise (>5 mL de sangue fresco nas últimas 4 semanas), ou evento tromboembólico nos últimos 12 meses (incluindo acidente vascular cerebral e/ou ataque isquémico transitório).

10. Infeção ativa, ou febre de origem desconhecida >38,5°C durante o rastreio ou antes da primeira dose (febre julgada pelo investigador como relacionada com o tumor é permitida).

11. Imunodeficiência congénita ou adquirida, como infeção por VIH. 12. Receção de uma vacina atenuada viva dentro de 4 semanas antes da administração do tratamento do estudo.

13. Uso de medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou receção de medicamentos com efeitos imunomoduladores dentro de 2 semanas antes da primeira dose.

14. História conhecida de abuso de drogas psicoativas, alcoolismo ou uso de drogas ilícitas.

15. Eventos adversos graves relacionados com tratamento em curso antes da inscrição neste estudo.

16. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o participante inadequado para o estudo, incluindo fatores que possam necessitar de descontinuação prematura (por exemplo, outras doenças graves [incluindo distúrbios psiquiátricos] que requeiram tratamento concomitante, anormalidades laboratoriais graves, ou circunstâncias familiares/sociais que possam comprometer a segurança do participante ou interferir com a recolha de dados e espécimes).