Неоадъювантная терапия Тиселэлизумабом-Ленватинибом против только хирургического лечения при стадии Ia ГЦР с узкой границей резекции

Критерии включения:

1. Пациент добровольно принимает участие в данном исследовании и предоставляет письменное информированное согласие.
2. Возраст ≥18 лет на момент подписания согласия; мужской или женский пол.
3. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1.
4. Функция печени по шкале Чайлд-Пью класса A.
5. Гистологически/цитологически подтвержденный или клинически диагностированный в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями первичный гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), с единичной опухолью размером 2-5 см в наибольшем диаметре (стадия IA по CNLC).

6. На момент включения в исследование поражение соответствует критериям хирургически резектабельного заболевания согласно Руководству по диагностике и лечению первичного рака печени (издание 2024 года); и ожидается узкий хирургический край (край резекции <1 см) из-за размера и/или расположения опухоли, включая любое из следующего:

   • Поражение, прилегающее к основному стволу воротной вены или ветвям первого порядка;
   • Поражение, прилегающее к нижней полой вене или корням печеночных вен;
   • Поражение, расположенное в хвостатой доле.
7. Отсутствие предшествующей локальной или системной противоопухолевой терапии по поводу ГЦР.
8. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения согласно RECIST v1.1.
9. Адекватная функция основных органов в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, как определено ниже:

(1) Гематология (без переливания крови в течение 14 дней до скрининга; без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF]; и без фармакологической коррекции, за исключением гемоглобина): абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; тромбоциты ≥75×10^9/л; гемоглобин ≥90 г/л.

(2) Биохимия сыворотки (без инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга): сывороточный альбумин ≥29 г/л; общий билирубин ≤1,5× верхней границы нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤5×ВГН; сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (CrCl) >50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта ниже).

Мужчины: CrCl = (140 - возраст) × вес / (72 × сывороточный Cr) Женщины: CrCl = [(140 - возраст) × вес / (72 × сывороточный Cr)] × 0,85 Вес в кг; сывороточный Cr в мг/дл. (3) Международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,3 или удлинение протромбинового времени (ПВ) ≤6 секунд выше институционального нормального контроля.

(4) Белок в моче <2+; если белок в моче ≥2+, может быть проведено количественное определение белка в моче за 24 часа, и пациенты с 24-часовой протеинурией <1,0 г имеют право на участие.

10. Ведение вирусных гепатитов:

• Для пациентов с активной инфекцией вируса гепатита B (HBV): ДНК HBV должна быть <500 МЕ/мл (если в центре отчетность ведется только в копиях/мл, то <2 500 копий/мл), и пациент должен получать противовирусную терапию по поводу HBV не менее 14 дней до начала исследуемого лечения (в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавир) и быть готовым продолжать противовирусную терапию на протяжении всего исследования.

• Пациенты с положительной РНК вируса гепатита C (HCV) должны получать противовирусную терапию в соответствии с местными руководствами по стандартному лечению, а нарушения функции печени не должны превышать степень 1 по CTCAE.

  11. Контрацепция: Женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или презервативы) во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы; требуется отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование; женщины не должны кормить грудью. Участники мужского пола должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования.

  12. Участник способен и готов соблюдать требования протокола и график наблюдения.

Критерии исключения:

1. Известная внутрипеченочная холангиокарцинома, саркоматоидный ГЦР, смешанноклеточная карцинома или фиброламеллярная карцинома; любое другое активное злокачественное новообразование, сопутствующее ГЦР или в течение последних 5 лет, за исключением радикально пролеченных локализованных опухолей (например, базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ предстательной железы, карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы).
2. Планируемая или предшествующая трансплантация твердых органов или аллогенная трансплантация костного мозга (трансплантация роговицы разрешена).
3. Известная гиперчувствительность к макромолекулярным белковым продуктам или известная аллергия к любым вспомогательным веществам тиселизумаба.
4. Любое активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания.
5. Применение иммуносупрессивных средств или системной или абсорбируемой местной терапии кортикостероидами в иммуносупрессивных целях (доза >10 мг/день преднизолона или эквивалента), продолжающееся в течение 2 недель до включения в исследование.
6. Клинически симптомный асцит или плевральный выпот, требующие терапевтического парацентеза, торакоцентеза или дренирования.
7. Неконтролируемые клинически значимые сердечные симптомы или заболевания, включая:

(1) Сердечную недостаточность II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); (2) Нестабильную стенокардию; (3) Инфаркт миокарда в течение 1 года; (4) Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства.

8. Текущие (в течение последних 3 месяцев) желудочно-кишечные состояния, включая варикозное расширение вен пищевода, активную язву желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, портальную гипертензию или активное кровотечение из нерезектированных опухолей, или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, представляет риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации.

9. Анамнез или текущие признаки тяжелого кровотечения (кровопотеря >30 мл в течение последних 3 месяцев), кровохарканья (>5 мл свежей крови в течение последних 4 недель) или тромбоэмболического события в течение последних 12 месяцев (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку).

10. Активная инфекция или лихорадка неясного генеза >38,5°C во время скрининга или до первой дозы (разрешена лихорадка, которая, по мнению исследователя, связана с опухолью).

11. Врожденный или приобретенный иммунодефицит, например, ВИЧ-инфекция. 12. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до введения исследуемого лечения.

13. Применение традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы или получение препаратов с иммуномодулирующим действием в течение 2 недель до первой дозы.

14. Известный анамнез злоупотребления психоактивными веществами, алкоголизма или употребления запрещенных наркотиков.

15. Текущие серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, до включения в данное исследование.

16. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника непригодным для исследования, включая факторы, которые могут потребовать досрочного прекращения участия (например, другие серьезные заболевания [включая психические расстройства], требующие сопутствующего лечения, тяжелые лабораторные отклонения или семейные/социальные обстоятельства, которые могут поставить под угрозу безопасность участника или помешать сбору данных и образцов).