Risico op scrotale hydrocelen na nefrectomie voor nierkanker

*Achtergrond*

Eerdere rapporten onder mannelijke levende niertransplantatiedonoren hebben postoperatieve testispijn en/of scrotale zwelling aan de kant van de nefrectomie gedocumenteerd. Veel getroffen donoren kregen later de diagnose hydrocele en hadden chirurgische interventie (hydrocelectomie) nodig. Bestaande studies waren echter over het algemeen klein, hadden beperkte follow-up en ontbraken geschikte vergelijkingsgroepen.

Om deze beperkingen aan te pakken, werd een grote populatiegebaseerde studie onder levende niertransplantatiedonoren uitgevoerd. Mannelijke donoren die laparoscopische donornefrectomie ondergingen, hadden een aanzienlijk hogere incidentie van scrotale chirurgie dan gematchte niet-donoren: 7,8% van de donoren (70/898) onderging scrotale chirurgie vergeleken met 0,2% van de niet-donoren (19/8980), wat overeenkomt met 8,3 versus 0,2 gebeurtenissen per 1000 persoonsjaren. De hazard ratio was 38,8 (95% BI, 22,1-67,9; P < 0,001), en de cumulatieve incidentie over 20 jaar was 13,8% bij donoren versus 0,7% bij niet-donoren.

In verkennende secundaire analyses werden aanvullende chirurgische cohorten onderzocht om te bepalen of vergelijkbare patronen werden waargenomen na andere nier- of retroperitoneale procedures. Vergeleken met de algemene niet-chirurgische populatie leken patiënten die nefrectomie ondergingen om andere redenen dan donatie ook hogere percentages van latere scrotale chirurgie te hebben. Onder degenen die partiële nefrectomie ondergingen, waren de incidentiecijfers 1,1 gebeurtenissen per 1000 persoonsjaren na laparoscopische procedures en 0,8 gebeurtenissen per 1000 persoonsjaren na open procedures. Onder degenen die totale nefrectomie ondergingen, waren de incidentiecijfers respectievelijk 2,9 en 1,5 gebeurtenissen per 1000 persoonsjaren na laparoscopische en open procedures.

Hoewel deze analyses beschrijvend waren en niet gecorrigeerd voor verstorende factoren, wekken de bevindingen de mogelijkheid dat aspecten van nefrectomiechirurgie, met name laparoscopische benaderingen, kunnen bijdragen aan hydrocelevorming. De redenen voor dit potentiële verschil tussen laparoscopische en open benaderingen blijven onduidelijk. Een voorgesteld mechanisme is verstoring van lymfedrainage of veneuze uitstroom langs de gonadevaten tijdens retroperitoneale chirurgie. Omdat nefrectomie mobilisatie van de nier en omliggende structuren omvat, kan het de scrotale lymfatische of veneuze drainage beïnvloeden. Het langetermijnrisico van hydrocelevorming en -herstel na nefrectomie uitgevoerd voor nierkanker is echter niet goed gekarakteriseerd.

Primair doel: Evalueren of mannen die laparoscopische nefrectomie (partieel of volledig) ondergingen voor nierkanker een hoger risico hebben op ziekenhuisopname voor hydrocelectomie vergeleken met mannen met vergelijkbare indicatoren van basisgezondheid geselecteerd uit de algemene populatie.

*Studieomgeving en Databronnen*

Deze studie zal worden uitgevoerd bij ICES (ices.on.ca). ICES is een onafhankelijk, non-profit onderzoeksinstituut met wettelijke bevoegdheid onder de privacywetgeving voor gezondheidsinformatie van Ontario om gezondheidszorg- en demografische gegevens te verzamelen en analyseren zonder individuele toestemming voor doeleinden van gezondheidsysteemevaluatie en -verbetering. Datagebruik voor dit project is geautoriseerd onder Sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act (PHIPA) van Ontario, waarvoor geen goedkeuring van een Research Ethics Board vereist is.

Gegevens uit meerdere gekoppelde databases zullen worden gebruikt om de cohort te identificeren, basiskenmerken vast te stellen en uitkomsten te definiëren. Deze databases omvatten de Registered Persons Database (RPDB) van Ontario, het Ontario Health Insurance Plan (OHIP) en de Discharge Abstract Database (DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) en Same Day Surgery (SDS) van het Canadian Institute for Health Information (CIHI).

Gezien de aard van de databronnen wordt minimale ontbrekendheid verwacht over de studievariabelen. Deze retrospectieve cohortstudie zal volledig vertrouwen op bestaande administratieve gezondheidsgegevens beschikbaar bij ICES. Om onderzoekstransparantie en reproduceerbaarheid te bevorderen, zal dit studieprotocol worden geregistreerd op ClinicalTrials.gov voorafgaand aan het initiëren van uitkomstanalyses.

*Studiepopulatie*

Mannelijke patiënten die nefrectomie ondergaan, zullen worden geïdentificeerd met behulp van ziekenhuisopnamerecords in CIHI-DAD en SDS tussen 1992 en 2024. Alleen de eerste nefrectomie die plaatsvindt tijdens de studieperiode zal worden onderzocht. Vier nefrectomiecohorten zullen worden samengesteld op basis van proceduretype en chirurgische benadering:

1. Laparoscopische totale nefrectomie
2. Open totale nefrectomie
3. Laparoscopische partiële nefrectomie
4. Open partiële nefrectomie

Een vijfde cohort van niet-nefrectomie controles zal worden geselecteerd uit de algemene mannelijke populatie.

*Basiskenmerken en Matching*

Basisvariabelen zullen worden beoordeeld op de indexdatum, gedefinieerd als de datum van nefrectomiechirurgie voor blootgestelde patiënten. Voor algemene populatievergelijkingen die geen nefrectomie ondergingen, zal een indexdatum willekeurig worden toegewezen op basis van de verdeling van nefrectomie-indexdata (getrokken uit het chirurgische cohort waarmee wordt vergeleken).

Basiskenmerken zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken en gestandaardiseerde verschillen. Om verstorende factoren te verminderen, zal 1:4 propensity score matching worden uitgevoerd, waarbij elke nefrectomiepatiënt wordt gekoppeld aan maximaal vier controles met behulp van greedy nearest-neighbour matching zonder vervanging. Matches zullen worden beperkt met behulp van een caliperbreedte gelijk aan 0,2 van de standaarddeviatie van de logit van de propensity score. Matchingvariabelen omvatten de propensity score, leeftijd, indexdatum en aangepaste Charlson Comorbidity Score (exclusief kanker). Post-matching balans tussen groepen zal worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen.

*Uitkomsten*

De primaire uitkomst is ziekenhuisopname en ontvangst van chirurgie voor hydrocele-excisie (hydrocelectomie). Om nauwkeurige uitkomstbepaling te waarborgen, is bewijs van zowel een ziekenhuisgebaseerde procedurecode (CCI-codes: 1QH87LA, 1QH87LB, 1QH52HA, 1QH52LA, 1QH80LA, 1QG52HA, 1QG52LA; CCP-codes: 731, 730, 7391, 7339) als een chirurg fee-for-service code (OHIP-tariefcodes: S611, S630) vereist, elk geregistreerd in afzonderlijke gezondheidszorgdatabases binnen 30 dagen na elkaar. De datum van ziekenhuisopname zal worden geregistreerd als de uitkomstdatum.

Observatietijd zal worden gecensureerd bij overlijden, emigratie of de maximale follow-updatum (31 maart 2025). Secundaire uitkomsten omvatten ontvangst van een scrotale echografie en diagnose van hydrocele met een scrotale echografie in administratieve gezondheidsdossiers.

*Statistische Analyse*

Vijf cohorten zullen worden gedefinieerd: laparoscopische totale nefrectomie, open totale nefrectomie, laparoscopische partiële nefrectomie, open partiële nefrectomie en niet-nefrectomie controles. Voor alle nefrectomiepatiënten zal de indexdatum de datum van chirurgie zijn. Voor controles zullen indexdata worden toegewezen door bootstrapping uit de verdeling van nefrectomie-indexdata (van het chirurgische cohort waarmee wordt vergeleken).

De primaire analyse zal elk laparoscopisch nefrectomiecohort vergelijken met gematchte niet-nefrectomie controles.

1. Laparoscopische totale nefrectomie vs. gematchte niet-nefrectomie controles
2. Laparoscopische partiële nefrectomie vs. gematchte niet-nefrectomie controles

Incidentiecijfers (per 1000 persoonsjaren), ratedifferenties en hazard ratio's (HR's) zullen worden berekend met behulp van Cox proportional hazards modellen met robuuste variantieschatting om rekening te houden met matching. Als de proportional hazards aanname wordt geschonden, zullen gestratificeerde log-rank tests worden gebruikt, en beperkte gemiddelde overlevingstijden zullen worden geschat op 20 jaar. Cumulatieve incidentie zal worden geschat met behulp van Aalen-Johansen methoden om rekening te houden met het concurrerende risico van overlijden en zal worden gerapporteerd op 1, 5, 10, 15, 20 en 25 jaar. Subgroepanalyses zullen resultaten stratificeren op leeftijd (<39, 40 tot 59, 60 tot 79, 80+), cohorttoetredingsjaar (1992-2002, 2003-2013, 2014-2024) en aangepaste Charlson score (0, 1 tot 2, 3+) (kanker verwijderd uit score).

*Aanvullende Analyses*

In aanvullende analyses zal de primaire analyse worden herhaald, waarbij verschillende chirurgische cohorten worden vergeleken. Deze vergelijkingen omvatten:

Totale nefrectomie:

i) laparoscopische totale nefrectomie vs. open totale nefrectomie, ii) open totale nefrectomie vs. gematchte niet-nefrectomie controles, en iii) alleen laparoscopische totale nefrectomie vs laparoscopische totale nefrectomie met ureterectomie.

Partiële nefrectomie:

i) laparoscopische partiële nefrectomie vs. open partiële nefrectomie en ii) open partiële nefrectomie vs. gematchte niet-nefrectomie controles.

Voor vergelijkingen van chirurgische benaderingen (open vs. laparoscopisch) of het effect van ureterectomie, zal inverse probability of treatment weighting (IPTW) met behulp van propensity scores worden toegepast om basiskenmerken tussen groepen in evenwicht te brengen. Gewogen analyses zullen het effect van de blootstelling (chirurgische benadering of ureterectomie) op uitkomsten schatten, gericht op het gemiddelde behandelingseffect in de behandelden (ATT). Alle schattingen zullen worden gerapporteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Hiërarchische testen zullen worden toegepast, waarbij significantietesten stoppen na het eerste niet-significante resultaat (α = 0,05 per test); alle overige schattingen zullen worden gepresenteerd zonder p-waarden.