Rischio di idrocele scrotale dopo nefrectomia per cancro del rene

*Contesto*

Precedenti studi su donatori viventi di rene maschi hanno documentato dolore testicolare postoperatorio e/o gonfiore scrotale dal lato della nefrectomia. Molti donatori colpiti sono stati successivamente diagnosticati con idroceli e hanno richiesto intervento chirurgico (idrocelectomia). Tuttavia, gli studi esistenti erano generalmente piccoli, avevano follow-up limitato e mancavano di gruppi di confronto appropriati.

Per affrontare queste limitazioni, è stato condotto un ampio studio basato sulla popolazione di donatori viventi di rene. I donatori maschi sottoposti a nefrectomia laparoscopica da donatore hanno avuto un'incidenza di chirurgia scrotale sostanzialmente più elevata rispetto a non-donatori abbinati: il 7,8% dei donatori (70/898) ha subito chirurgia scrotale rispetto allo 0,2% dei non-donatori (19/8.980), corrispondente a 8,3 contro 0,2 eventi per 1.000 anni-persona. Il rapporto di rischio era 38,8 (95% CI, 22,1-67,9; P < 0,001) e l'incidenza cumulativa a 20 anni era del 13,8% nei donatori contro lo 0,7% nei non-donatori.

In analisi secondarie esplorative, sono stati esaminati ulteriori coorti chirurgiche per determinare se pattern simili fossero osservati dopo altri interventi renali o retroperitoneali. Rispetto alla popolazione generale non chirurgica, anche i pazienti sottoposti a nefrectomia per motivi diversi dalla donazione sembravano avere tassi più elevati di successiva chirurgia scrotale. Tra quelli sottoposti a nefrectomia parziale, i tassi di incidenza erano di 1,1 eventi per 1.000 anni-persona dopo procedure laparoscopiche e 0,8 eventi per 1.000 anni-persona dopo procedure aperte. Tra quelli sottoposti a nefrectomia totale, i tassi di incidenza erano rispettivamente 2,9 e 1,5 eventi per 1.000 anni-persona dopo procedure laparoscopiche e aperte.

Sebbene queste analisi fossero descrittive e non aggiustate per fattori confondenti, i risultati sollevano la possibilità che aspetti della chirurgia nefrectomica, in particolare gli approcci laparoscopici, possano contribuire alla formazione di idroceli. Le ragioni di questa potenziale differenza tra approcci laparoscopici e aperti rimangono poco chiare. Un meccanismo proposto è l'interruzione del drenaggio linfatico o del deflusso venoso lungo i vasi gonadici durante la chirurgia retroperitoneale. Poiché la nefrectomia comporta la mobilizzazione del rene e delle strutture circostanti, può influenzare il drenaggio linfatico o venoso scrotale. Tuttavia, il rischio a lungo termine di formazione e riparazione di idrocele dopo nefrectomia eseguita per cancro renale non è stato ben caratterizzato.

Obiettivo primario: Valutare se i maschi sottoposti a nefrectomia laparoscopica (parziale o completa) per cancro renale hanno un rischio più elevato di ospedalizzazione per idrocelectomia rispetto a maschi con indicatori simili di salute basale selezionati dalla popolazione generale.

*Impostazione dello studio e fonti dei dati*

Questo studio sarà condotto presso ICES (ices.on.ca). ICES è un istituto di ricerca indipendente e senza scopo di lucro con autorità legale ai sensi della legislazione sulla privacy delle informazioni sanitarie dell'Ontario per raccogliere e analizzare dati sanitari e demografici senza consenso individuale ai fini della valutazione e del miglioramento del sistema sanitario. L'uso dei dati per questo progetto è autorizzato ai sensi della Sezione 45 del Personal Health Information Protection Act (PHIPA) dell'Ontario, che non richiede l'approvazione del Comitato Etico per la Ricerca.

I dati di più database collegati saranno utilizzati per identificare la coorte, stabilire le caratteristiche basali e definire gli esiti. Questi database includono il Registered Persons Database (RPDB) dell'Ontario, l'Ontario Health Insurance Plan (OHIP) e il Discharge Abstract Database (DAD), il National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) e il Same Day Surgery (SDS) del Canadian Institute for Health Information (CIHI).

Data la natura delle fonti dei dati, è prevista una minima mancanza di dati tra le variabili dello studio. Questo studio di coorte retrospettivo si baserà interamente sui dati sanitari amministrativi esistenti disponibili presso ICES. Per promuovere la trasparenza e la riproducibilità della ricerca, questo protocollo di studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov prima di avviare le analisi degli esiti.

*Popolazione dello studio*

I pazienti maschi sottoposti a nefrectomia saranno identificati utilizzando i registri di ospedalizzazione in CIHI-DAD e SDS tra il 1992 e il 2024. Verrà esaminata solo la prima nefrectomia occorsa durante il periodo di studio. Quattro coorti di nefrectomia saranno costruite in base al tipo di procedura e all'approccio chirurgico:

1. Nefrectomia totale laparoscopica
2. Nefrectomia totale aperta
3. Nefrectomia parziale laparoscopica
4. Nefrectomia parziale aperta

Una quinta coorte di controlli non nefrectomizzati sarà selezionata dalla popolazione maschile generale.

*Caratteristiche basali e abbinamento*

Le variabili basali saranno valutate alla data indice, definita come la data della chirurgia nefrectomica per i pazienti esposti. Per i comparatori della popolazione generale che non hanno subito nefrectomia, una data indice sarà assegnata casualmente in base alla distribuzione delle date indice di nefrectomia (estratte dalla coorte chirurgica confrontata).

Le caratteristiche basali saranno riassunte utilizzando statistiche descrittive e differenze standardizzate. Per ridurre il confondimento, verrà eseguito un abbinamento per punteggio di propensione 1:4, accoppiando ogni paziente nefrectomizzato con fino a quattro controlli utilizzando l'abbinamento greedy nearest-neighbour senza sostituzione. Gli abbinamenti saranno limitati utilizzando una larghezza di calibro pari a 0,2 della deviazione standard del logit del punteggio di propensione. Le variabili di abbinamento includeranno il punteggio di propensione, l'età, la data indice e il punteggio di comorbidità di Charlson modificato (escluso il cancro). L'equilibrio post-abbinamento tra i gruppi sarà valutato utilizzando differenze medie standardizzate.

*Esiti*

L'esito primario è l'ospedalizzazione e la ricezione di chirurgia per escissione di idrocele (idrocelectomia). Per garantire un'accertamento accurato dell'esito, è richiesta evidenza sia di un codice procedurale ospedaliero (codici CCI: 1QH87LA, 1QH87LB, 1QH52HA, 1QH52LA, 1QH80LA, 1QG52HA, 1QG52LA; codici CCP: 731, 730, 7391, 7339) sia di un codice di remunerazione a prestazione del chirurgo (codici tariffari OHIP: S611, S630), con ciascuno registrato in database sanitari separati entro 30 giorni l'uno dall'altro. La data di ospedalizzazione sarà registrata come data dell'esito.

Il tempo di osservazione sarà censurato al decesso, all'emigrazione o alla data massima di follow-up (31 marzo 2025). Gli esiti secondari includono la ricezione di un'ecografia scrotale e la diagnosi di idrocele con ecografia scrotale nei registri sanitari amministrativi.

*Analisi statistica*

Saranno definite cinque coorti: nefrectomia totale laparoscopica, nefrectomia totale aperta, nefrectomia parziale laparoscopica, nefrectomia parziale aperta e controlli non nefrectomizzati. Per tutti i pazienti nefrectomizzati, la data indice sarà la data della chirurgia. Per i controlli, le date indice saranno assegnate mediante bootstrapping dalla distribuzione delle date indice di nefrectomia (dalla coorte chirurgica confrontata).

L'analisi primaria confronterà ciascuna coorte di nefrectomia laparoscopica con controlli non nefrectomizzati abbinati.

1. Nefrectomia totale laparoscopica vs. controlli non nefrectomizzati abbinati
2. Nefrectomia parziale laparoscopica vs. controlli non nefrectomizzati abbinati

I tassi di incidenza (per 1.000 anni-persona), le differenze di tasso e i rapporti di rischio (HR) saranno calcolati utilizzando modelli di rischi proporzionali di Cox con stima robusta della varianza per tenere conto dell'abbinamento. Se l'assunzione di rischi proporzionali viene violata, saranno utilizzati test log-rank stratificati e i tempi di sopravvivenza medi ristretti saranno stimati a 20 anni. L'incidenza cumulativa sarà stimata utilizzando i metodi di Aalen-Johansen per tenere conto del rischio competitivo di morte e sarà riportata a 1, 5, 10, 15, 20 e 25 anni. Le analisi di sottogruppo stratificheranno i risultati per età (<39, 40-59, 60-79, 80+), anno di ingresso in coorte (1992-2002, 2003-2013, 2014-2024) e punteggio di Charlson modificato (0, 1-2, 3+) (cancro rimosso dal punteggio).

*Analisi aggiuntive*

In analisi aggiuntive, l'analisi primaria sarà ripetuta, confrontando diverse coorti chirurgiche. Questi confronti includono:

Nefrectomia totale:

i) nefrectomia totale laparoscopica vs. nefrectomia totale aperta, ii) nefrectomia totale aperta vs. controlli non nefrectomizzati abbinati, e iii) nefrectomia totale laparoscopica sola vs nefrectomia totale laparoscopica con ureterectomia.

Nefrectomia parziale:

i) nefrectomia parziale laparoscopica vs. nefrectomia parziale aperta e ii) nefrectomia parziale aperta vs. controlli non nefrectomizzati abbinati.

Per i confronti degli approcci chirurgici (aperto vs. laparoscopico) o dell'effetto dell'ureterectomia, verrà applicata la ponderazione per la probabilità inversa del trattamento (IPTW) utilizzando i punteggi di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi. Le analisi ponderate stimeranno l'effetto dell'esposizione (approccio chirurgico o ureterectomia) sugli esiti, mirando all'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT). Tutte le stime saranno riportate con intervalli di confidenza al 95%. Verrà applicato il test gerarchico, con la significatività che si interrompe dopo il primo risultato non significativo (α = 0,05 per test); tutte le stime rimanenti saranno presentate senza valori p.