Autism Spectrum Disorder (ASD) Neurodevelopmental Disorder With Issues Social Behavior, Communication Issues, GI Dysfunction. Study is Multimodal Interventions Targeting These Pathways With cSVF, Stored MSCs, FMT and Diet Modification. Role of Autoimmunity, Gut-brain Issues, & Issues Examined. (GARM-Autism)

Dit verfijnde protocol integreert het laatste bewijsmateriaal voor een multimodale interventie - autologe cSVF, cryogepreserveerde autologe MSC's, FMT en een gestructureerd ketogeen protocolprogramma - voor de behandeling van ASS bij adolescenten en volwassenen.

1. Protocolsamenvatting

   Titel:

   Een fase 1-2 gerandomiseerde gecontroleerde studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van multimodale therapie (autologe cSVF + cryogepreserveerde autologe MSC's, fecale microbiota-transplantatie, ketogeen programma reset, en ergotherapie/fysiotherapie) bij adolescenten en volwassenen met autismespectrumstoornis (ASS-Multi-level scoring)

   Sponsor: Blacktie Hoofdonderzoeker: Robert W. Alexander, MD, FICS Studienfase: Fase I/II Studiecentra: 1-3 Klinisch toegepaste onderzoekslaboratoria / academische centra met expertise in ASS, stamcelverwerking en -gebruik, plus maag-darm-leverartsen/PMD-consulenten beschikbaar voor FMT in de omgeving van de patiënt

   Naleving:

   NIH- en IRB-toezicht Geïnformeerde toestemming voor alle deelnemers

   ________________________________________

2. Achtergrond en rationaliteit Autismespectrumstoornis (ASS) is een neuro-ontwikkelingsaandoening met kerndefecten in sociale communicatie en gedrag, vaak vergezeld van gastro-intestinale (GI) en metabole disfunctie. Opkomend bewijs ondersteunt de rol van neuro-inflammatie (inclusief auto-immuuncomponenten), verstoring van de darm-hersen-as en metabole disregulatie in de pathofysiologie van ASS. Multimodale interventies die deze routes aanpakken - met behulp van autologe cSVF, cryogepreserveerde MSC's, FMT en dieetmodulatie - kunnen synergistische voordelen bieden voor adolescenten en volwassenen met ASS.

   ________________________________________

3. Doelstellingen en eindpunten

   Primaire doelstelling:

   • Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van de multimodale interventies in vergelijking met de huidige standaardzorg (SOC) voor ondersteunende therapie.

   Secundaire doelstellingen:

   • Beoordeling van veranderingen in ASS-kernsymptomen, GI-functie, gedrags- en sociale uitkomsten en kwaliteit van leven.

   Eindpunten:

   • Incidentie van bijwerkingen (AEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs)
   • Verandering in gevalideerde ASS- en GI-symptoom schalen (CARS, VABS-II, GSRS, SRS, ABC)
   • Microbioom diversiteit en metabole biomarker veranderingen
   • Beoordeelde prestaties en kwaliteit van leven evaluaties

4. Studieopzet en methodologie

   • Type: Multidisciplinair, open-label, gecontroleerd, parallelgroep (1:1:1), gevolgd voor gebruikte cellen en biologica, open-label, inclusief tracking van dieet/ergo-fysiotherapie
   • Steekproefgrootte: 50 deelnemers (leeftijdscategorie 10-90, DSM-5 ASS-diagnose)
   • Randomisatie: Gestratificeerd naar leeftijd, geslacht en baseline GI-symptomen, socialisatie
   • Tussentijdse analyse: Futiliteitsanalyse bij 50% inschrijving

5. Studiepopulatie

   Inclusiecriteria:

   • Leeftijd 10-90 jaar, DSM-5 ASS-diagnose
   • Stabiel op huidige medicatie (indien behandeld op moment van selectie)
   • Met/zonder comorbide GI-symptomen

   Exclusiecriteria:

   • Recent antibioticum/probioticagebruik
   • Ernstige GI-ziekte of ondervoeding
   • Recent grote operatie
   • Andere medische/chirurgische problemen die behandeling met het protocol uitsluiten; inclusief spectrumbeperkingen voor tolerantie of naleving van de patiënt.

6. Interventieprotocollen 6.1 Autologe cellulaire stromale vasculaire fractie (cSVF)

   • Afname: Klein volume lipoaspiraat via steriele microcanule-oogst van kleine aggregaten tSVF - onder lokale of aanvullende anesthesie zoals bepaald door het vermogen van de patiënt om te verdragen.
   • Verwerking: Enzymatische vertering voor cSVF en cellulaire isolatie/concentratie van heterogene celgroepen binnen de cSVF (via collagenase, centrifugatie en mogelijke niet-ontworpen celkarakterisering (CD34+, CD90+, CD105+)
   • Dosering: =/> 10 x 106 - 5 × 10^7 cellen toegediend via standaard normale zoutoplossing IV-infusie
   • Toediening: Intraveneuze (IV) route met in-line steriele 150u filtering
   • Toegepaste LED rood licht blootstelling cSVF gedurende inzet
   • Standaard American Cell Technology (ACT) protocol van oogsten, testen en 's nachts verzenden op de dag van oogsten voor cryopreservatieprotocol voor opslag van autologe mesenchymale stamcellen (MSC's gekarakteriseerd als boven) voor toekomstige intervaltoediening
   • Veiligheid: Gemonitord voor infusiereacties, infectie en trombo-embolische voorvallen] 6.2 Cryogepreserveerde autologe MSC's
   • Bron: Autologe microcanule geoogste tSVF of beenmerg (BMAC)
   • Cryopreservatie: Langzaam invriezen (-1°C/min tot -80°C, dan vloeibare stikstof), 10% DMSO, klinische kwaliteitsoplossingen. ACT Standaard en gecontroleerde opslag volgens FDA-vereisten
   • Leeftijd: >=70% na ontdooien, bevestigd door ORFLO Flow Cytometrie
   • Dosering: 1-30 × 10^6 cellen in steriele normale zoutoplossing (gebalanceerd) IV-infusie minimum
   • Toediening: Perifere IV-route met in-line 150 u micron filtering en roodlichttherapie
   • Kwaliteitscontrole: Surface marker analyse, steriliteit, [endotoxine, karyotype geregistreerd bij FDA-gecertifieerd celbanklaboratorium - ACT] 6.3 Fecale microbiota-transplantatie (FMT)
   • Donor screening: Pathogeen-, parasiet- en virusscreening; FDA GMP-verwerking
   • Voorbereiding: Gestandaardiseerde, bevroren menselijke darmmicrobiota, geleverd op droogijs
   • Voorbehandeling: 14 dagen orale vancomycine, darmreiniging (MoviPrep), zuuronderdrukking (Prilosec)
   • Dosering: Hoge startdosis (oraal/rectaal), gevolgd door dagelijkse orale onderhoudsdosis gedurende 7-8 weken
   • Monitoring: GI- en gedragssymptomen (GSRS, CARS, SRS, VABS-II)14-17]] 6.4 Ketogeen/vleesetend dieet (Carnivore RESET-programma)
   • Dieet: Vetrijk, koolhydraatarm, dier-gebaseerde reset; macronutriënt ratio's om een staat van ketose te induceren (indicatief voor vetverbranding en vermindering van insulineresistentie).
   • Baseline bloedtesten: Nuchtere bloedsuiker, nuchtere insulinespiegels, hemoglobine A1c, lipidenpanel, nuchtere ketonen, CBC, CRP en andere geschikte testen
   • Monitoring: Dieetlogboeken, bloedketonen, voedingsbeoordelingen ten minste elk kwartaal
   • Ondersteuning: PMC, maag-darm-leverarts, etc. zorgverlener of diëtist, nalevingscontroles in de buurt van het huis van de patiënt
   • Herhaling van bloedtesten herhaald na 90-180 dagen
   • Veiligheid: Bewaken op metabole ontregelingen, GI-bijwerkingen 6.5 Ergotherapie/fysiotherapie training
   • Programma: Gestandaardiseerde ergotherapie en fysiotherapie modules
   • Voortzetting van verbale, socialisatie- en educatieve inspanningen
   • Frequentie: 2-3 sessies/week, geïndividualiseerde doelen (kan thuis worden gemonitord)

7. Veiligheidsmonitoringplan

   • Bijwerkingenmonitoring: Continu, met onmiddellijke melding van SAEs
   • Infusiereacties: Pre- en postinfusiemonitoring voor autologe cSVF/MSC's
   • Dieetveiligheid: Regelmatige metabole en voedingsbeoordelingen en -registratie
   • FMT-veiligheid: Uitsluiting van hoogrisicodeelnemers, nauwkeurige monitoring op infectie

8. Uitkomstmaten en biomarkerbeoordelingen Domein Beoordelingsinstrumenten/Markers ASS-symptomen CARS, SRS, ABC, VABS-II; observationeel gedrag, socialisatieveranderingen, communicatievaardigheden, GI-symptomen Bristol Stoelgangschaal; managementtesten van darmflora bacteriën Metabole Bloedglucose, ketonen, vitamine B6, dopamine Ontsteking Fecaal calprotectine, serum IgA, ESR/CRP Veiligheid AE/SAE-logboeken, laboratoriummonitoring

   ________________________________________

9. Statistisch analyseplan

   • Primaire analyse: Veiligheid (AEs/SAEs) per interventiezorverlener
   • Secundaire analyse: Verandering in symptoonschalen en biomarkers (ANCOVA, mixed models)
   • Tussentijdse analyse: Futiliteit en veiligheid bij 50% inschrijving check

10. Regelgeving en ethische overwegingen

    • FDA/NIH Klinische proefindiening: Voor proefgoedkeuring voor gebruik van cSVF, MSC's en FMT
    • IRB-goedkeuring: NIH/FDA-goedkeuring of gelijkwaardige erkende IRB (GARM International Review Board)
    • Geïnformeerde toestemming: Alle deelnemers/voogden
    • Gegevensprivacy: HIPAA-conform gegevensbeheer