Autismus-Spektrum-Störung (ASD) neurologische Entwicklungsstörung mit Problemen des Sozialverhaltens, Kommunikationsproblemen, GI-Dysfunktion. Die Studie besteht aus multimodalen Interventionen, die auf diese Wege abzielen, mit cSVF, gelagerten MSCs, FMT und Diätmodifikation. Die Rolle von Autoimmunität, Darm-Hirn-Problemen und anderen Störungen wird untersucht. (GARM-Autism)

Dieses verfeinerte Protokoll integriert die neuesten Erkenntnisse für eine multimodale Intervention – autologes cSVF, kryokonservierte autologe MSCs, FMT und ein strukturiertes ketogenes Ernährungsprogramm – zur Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen bei Jugendlichen und Erwachsenen.

1. Zusammenfassung des Protokolls

   Titel:

   Eine randomisierte kontrollierte Phase-1-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer multimodalen Therapie (autologes cSVF + kryokonservierte autologe MSCs, fäkale Mikrobiota-Transplantation, ketogenes Programm-Reset und Ergotherapie/Krankengymnastik) bei Jugendlichen und Erwachsenen mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD-Multi-Level-Scoring)

   Sponsor: Blacktie Prüfarzt: Robert W. Alexander, MD, FICS Studienphase: Phase I/II Studienzentren: 1-3 klinische angewandte Forschungslabore/akademische Zentren mit Expertise in ASD, Stammzellverarbeitung und -nutzung sowie Gastroenterologen/PMD-Berater verfügbar für FMT am Standort des Patienten

   Einhaltung:

   NIH- und IRB-Überwachung Einwilligung nach Aufklärung für alle Teilnehmer

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2. Hintergrund und Begründung Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine neurologische Entwicklungsstörung mit Kernbeeinträchtigungen in sozialer Kommunikation und Verhalten, oft begleitet von gastrointestinalen (GI) und metabolischen Funktionsstörungen. Neue Erkenntnisse unterstützen die Rolle von Neuroinflammation (einschließlich Autoimmunkomponenten), Störung der Darm-Hirn-Achse und metabolischer Dysregulation in der ASD-Pathophysiologie. Multimodale Interventionen, die auf diese Signalwege abzielen – unter Verwendung von autologem cSVF, kryokonservierten MSCs, FMT und diätetischer Modulation – könnten synergistische Vorteile für Jugendliche und Erwachsene mit ASD bieten.

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3. Ziele und Endpunkte

   Primäres Ziel:

   • Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der multimodalen Interventionen im Vergleich zur aktuellen Standardversorgung (SOC) für unterstützende Therapie.

   Sekundäre Ziele:

   • Bewertung von Veränderungen der ASD-Kernsymptome, GI-Funktion, Verhaltens- und Sozialergebnisse sowie der Lebensqualität.

   Endpunkte:

   • Inzidenz unerwünschter Ereignisse (UE) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE)
   • Veränderung bei validierten ASD- und GI-Symptomskalen (CARS, VABS-II, GSRS, SRS, ABC)
   • Mikrobiom-Diversität und Veränderungen metabolischer Biomarker
   • Bewertung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität

4. Studiendesign und Methodik

   • Design: Multidisziplinär, offen, kontrolliert, Parallelgruppen (1:1:1), Nachverfolgung der verwendeten Zellen und Biologika, offen, einschließlich Nachverfolgung von Diät/Ergotherapie-Krankengymnastik
   • Stichprobengröße: 50 Teilnehmer (Altersspanne 10-90 Jahre, DSM-5 ASD-Diagnose)
   • Randomisierung: Geschichtet nach Alter, Geschlecht, basalen GI-Symptomen und Sozialisation
   • Zwischenanalyse: Erfolglosigkeitsanalyse bei 50% Rekrutierung

5. Studienpopulation

   Einschlusskriterien:

   • Alter 10-90 Jahre, DSM-5 ASD-Diagnose
   • Stabil unter aktueller Medikation (falls zum Zeitpunkt der Auswahl behandelt)
   • Mit/ohne komorbide GI-Symptome

   Ausschlusskriterien:

   • Kürzliche Einnahme von Antibiotika/Probiotika
   • Schwere GI-Erkrankung oder Mangelernährung
   • Kürzliche größere Operation
   • Andere medizinische/chirurgische Probleme, die die Behandlung gemäß Protokoll ausschließen; einschließlich Einschränkungen des Spektrums hinsichtlich Toleranz oder Compliance des Patienten.

6. Interventionsprotokolle 6.1 Autologe zelluläre stromale vaskuläre Fraktion (cSVF)

   • Gewinnung: Kleine Volumen-Lipoaspiration mittels steriler Mikrokanüle zur Gewinnung kleiner Aggregate von tSVF – unter lokaler oder ergänzender Anästhesie, je nach Toleranz des Patienten.
   • Verarbeitung: Enzymatische Verdauung für cSVF und zelluläre Isolierung/Konzentrierung heterogener Zellgruppen innerhalb des cSVF (mittels Kollagenase, Zentrifugation und möglicher Charakterisierung nicht zugewiesener Zellen (CD34+, CD90+, CD105+))
   • Dosierung: ≥ 10 x 10⁶ – 5 × 10⁷ Zellen, verabreicht als standardmäßige normale Kochsalzinfusion i.v.
   • Administration: Intravenöser Weg mit In-line-Sterilfilter 150 µm
   • Applizierte LED-Rotlichtbestrahlung an cSVF während der Verabreichung
   • Standard United States Cellular Technology ACT/ACT-Protokoll zur Gewinnung, Testung und Versand über Nacht am Tag der Gewinnung für Kryokonservierungsprotokoll zur Lagerung autologer mesenchymaler Stammzellen (MSCs wie oben charakterisiert) für spätere Intervallgabe
   • Sicherheit: Überwachung auf Infusionsreaktionen, Infektionen und thromboembolische Ereignisse]) 6.2 Kryokonservierte autologe MSCs
   • Quelle: Autologe mittels Mikrokanüle gewonnene tSVF oder Knochenmark (BMAC)
   • Kryokonservierung: Langsames Einfrieren (-1°C/Minute bis -80°C, dann flüssiger Stickstoff), 10% DMSO, klinische Qualitätslösungen. ACT-Standard und überwachte Lagerung gemäß FDA-Anforderung
   • Lebensfähigkeit: ≥ 70% nach Auftauen, bestätigt mittels ORFLO-Durchflusszytometrie
   • Dosierung: 1-30 × 10⁶ Zellen in steriler normaler Kochsalzlösung (ausgeglichen) als intravenöse Infusion mindestens
   • Administration: Peripherer intravenöser Weg mit In-line-Filter 150 µm und Rotlichttherapie
   • Qualitätskontrolle: Oberflächenmarkeranalyse, Sterilität, Endotoxin, Karyotyp beim FDA-zertifizierten Zellbanklabor (ACT)] 6.3 Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT)
   • Spenderscreening: Screening auf Krankheitserreger, Parasiten und Viren; FDA-GMP-Verarbeitung
   • Zubereitung: Standardisierte, gefrorene menschliche Darmmikrobiota, geliefert auf Trockeneis
   • Vorbehandlung: 14 Tage orales Vancomycin, Darmreinigung (MoviPrep), Säurehemmung (Prilosec)
   • Dosierung: Hohe Anfangsdosis (oral/rektal), gefolgt von täglicher oraler Erhaltungsdosis für 7-8 Wochen
   • Monitoring: GI- und Verhaltenssymptome (GSRS, CARS, SRS, VABS-II)14-17]] 6.4 Ketogene/Carnivore-Diät (Carnivore RESET Program)
   • Diät: Hochfett, kohlenhydratarm, auf tierischer Basis; Makronährstoffverhältnisse zur Induktion eines Zustands der Ketose (Hinweis auf Fettverbrennung und Verringerung der Insulinresistenz).
   • Basis-Bluttests: Nüchternblutzucker, Nüchterninsulinspiegel, HbA1c, Lipidprofil, Nüchternketone, CBC, CRP und andere geeignete Tests
   • Monitoring: Ernährungstagebücher, Blutketone, Ernährungsbeurteilungen mindestens vierteljährlich
   • Unterstützung: PMC, Gastroenterologe usw. Anbieter oder Ernährungsberater, Überprüfung der Compliance im Umfeld des Patienten
   • Wiederholte Bluttests nach 90-180 Tagen
   • Sicherheit: Überwachung auf metabolische Entgleisungen, gastrointestinale Nebenwirkungen) 6.5 Ergotherapie/Krankengymnastik-Training
   • Programm: Standardisierte Module der Ergotherapie und Physiotherapie
   • Fortsetzung der verbalen, sozialen und pädagogischen Bemühungen
   • Häufigkeit: 2-3 Sitzungen/Woche, individualisierte Ziele (kann zu Hause überwacht werden)

7. Sicherheitsüberwachungsplan

   • Monitoring unerwünschter Ereignisse: Kontinuierlich mit sofortiger Meldung von SUE
   • Infusionsreaktionen: Überwachung vor und nach der Infusion von autologem cSVF/MSCs
   • Diätsicherheit: Regelmäßige metabolische und ernährungsphysiologische Beurteilungen und Nachverfolgung
   • FMT-Sicherheit: Ausschluss von Hochrisikoteilnehmern, engmaschiges Monitoring auf Infektionen

8. Outcome-Messungen und Biomarker-Bewertungen Bereich Bewertungsinstrumente/Marker ASD-Symptome CARS, SRS, ABC, VABS-II; beobachtbares Verhalten, soziale Veränderungen, Kommunikationsfähigkeiten, GI-Symptome Bristol Stool Scale; Management-Tests der Darmflora-Bakterien Metabolisch Blutzucker, Ketone, Vitamin B6, Dopamin, Entzündung fäkales Calprotectin, Serum-IgA, BSG/CRP Sicherheit UE/SUE-Logs, Laborüberwachung

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9. Statistischer Analyseplan

   • Primäranalyse: Sicherheit (UE/SUE) nach Interventionsanbieter
   • Sekundäranalyse: Veränderung der Symptomskalen und Biomarker (ANCOVA, gemischte Modelle)
   • Zwischenanalyse: Erfolglosigkeit und Sicherheit bei 50% Rekrutierung

10. Regulatorische und ethische Überlegungen

    • Einreichung beim FDA/NIH: Zur Genehmigung der Anwendung von cSVF, MSCs und FMT in der Studie
    • IRB-Genehmigung: NIH/FDA-Zulassung oder gleichwertiges anerkanntes IRB (GARM International Review Board)
    • Einwilligung nach Aufklärung: Alle Teilnehmer/Erziehungsberechtigten
    • Datenschutz: HIPAA-konformes Datenmanagement