Trastorno del Espectro Autista (TEA) Trastorno del Neurodesarrollo con Problemas de Conducta Social, Problemas de Comunicación, Disfunción GI. El Estudio es de Intervenciones Multimodales que se Dirigen a estas Vías con cSVF, MSC Almacenadas, TMF y Modificación Dietética. Se Examina el Rol de la Autoinmunidad, Problemas del Eje Cerebro-Intestinal y Problemas Relacionados. (GARM-Autism)

Este protocolo refinado integra la evidencia más reciente para una intervención multimodal (cSVF autólogo, MSC autólogas criopreservadas, FMT y un programa de dieta cetogénica estructurada) para el manejo del TEA en adolescentes y adultos.

1. Resumen del Protocolo

   Título:

   Un ensayo controlado aleatorizado de fase 1-2 que evalúa la seguridad y eficacia de la terapia multimodal (cSVF autólogo + MSC autólogas criopreservadas, trasplante de microbiota fecal, programa de reinicio cetogénico y entrenamiento OT/PT) en adolescentes y adultos con Trastorno del Espectro Autista (TEA- puntuación multinivel)

   Patrocinador: Blacktie Investigador Principal: Robert W. Alexander, MD, FICS Fase del Estudio: Fase I/II Centros de Estudio: 1-3 Laboratorios de Investigación Clínica Aplicada/centros académicos con experiencia en TEA, procesamiento y uso de células madre, además de consultores en gastroenterología/PMD disponibles para FMT en la localidad del paciente

   Cumplimiento:

   Supervisión del NIH y IRB Consentimiento informado para todos los participantes

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2. Antecedentes y Justificación El trastorno del espectro autista (TEA) es una condición del neurodesarrollo con déficits centrales en la comunicación social y el comportamiento, a menudo acompañada de disfunción gastrointestinal (GI) y metabólica. La evidencia emergente respalda el papel de la neuroinflamación (incluyendo componentes autoinmunes), la alteración del eje intestino-cerebro y la desregulación metabólica en la fisiopatología del TEA. Las intervenciones multimodales que se dirigen a estas vías, utilizando cSVF autólogo, MSC criopreservadas, FMT y modulación dietética, pueden ofrecer beneficios sinérgicos para adolescentes y adultos con TEA.

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3. Objetivos y Puntos Finales

   Objetivo Primario:

   • Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las intervenciones multimodales en comparación con el estándar de atención actual (SOC) para la terapia de apoyo.

   Objetivos Secundarios:

   • Evaluar los cambios en los síntomas centrales del TEA, la función GI, los resultados conductuales y sociales, y la calidad de vida.

   Puntos Finales:

   • Incidencia de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (EAG)
   • Cambio en las escalas validadas de síntomas del TEA y GI (CARS, VABS-II, GSRS, SRS, ABC)
   • Cambios en la diversidad del microbioma y en los biomarcadores metabólicos
   • Evaluaciones de rendimiento y QoL

4. Diseño y Metodología del Estudio

   • Diseño: Multidisciplinario, abierto, controlado, de grupos paralelos (1:1:1), con seguimiento de células y productos biológicos utilizados, abierto, incluyendo seguimiento de dieta/OT-PT
   • Tamaño de la Muestra: 50 participantes (rango de edad 10-90 años, diagnóstico de TEA según DSM-5)
   • Aleatorización: Estratificada por edad, sexo y síntomas GI basales, socialización
   • Análisis Interino: Análisis de futilidad al 50% de la inscripción

5. Población del Estudio

   Criterios de Inclusión:

   • Edad de 10-90 años, diagnóstico de TEA según DSM-5
   • Estable con la medicación actual (si está siendo tratado en el momento de la selección)
   • Con o sin síntomas GI comórbidos

   Criterios de Exclusión:

   • Antibióticos/probióticos recientes
   • Enfermedad GI grave o desnutrición
   • Cirugía mayor reciente
   • Otros problemas médicos/quirúrgicos que impidan el tratamiento con el protocolo; incluyendo limitaciones del espectro para la tolerancia o el cumplimiento del paciente.

6. Protocolos de Intervención 6.1 Fracción Vascular Estromal Celular Autóloga (cSVF)

   • Recolección: Lipoaspirado de pequeño volumen mediante microcánula estéril de agregado pequeño de tSVF - bajo anestesia local o suplementaria según la capacidad del paciente para tolerar.
   • Procesamiento: Digestión enzimática para cSVF y aislamiento/concentración celular de grupos celulares heterogéneos dentro de la cSVF (mediante colagenasa, centrifugación y posible caracterización celular no designada (CD34+, CD90+, CD105+)
   • Dosis: ≥10 x 10^6 - 5 × 10^7 células administradas mediante infusión IV estándar de solución salina normal
   • Administración: Vía intravenosa (IV) con filtración en línea estéril de 150 μm
   • Exposición a Luz Roja LED Aplicada durante todo el despliegue de cSVF
   • Protocolo estándar de Tecnología Celular Americana (ACT) de recolección, pruebas y envío nocturno el día de la recolección para el protocolo de criopreservación y almacenamiento de células madre mesenquimales autólogas (MSC caracterizadas como se mencionó anteriormente) para su administración futura
   • Seguridad: Monitoreo de reacciones a la infusión, infección y eventos tromboembólicos]

   6.2 MSC Autólogas Criopreservadas

   • Fuente: tSVF recolectado mediante microcánula autóloga o médula ósea (BMAC)
   • Criopreservación: Congelación lenta (-1°C/min hasta -80°C, luego nitrógeno líquido), DMSO al 10%, soluciones de grado clínico. Almacenamiento estándar y supervisado de ACT según los requisitos de la FDA
   • Viabilidad: ≥70% post-descongelación, confirmada por citometría de flujo ORFLO
   • Dosis: Mínimo 1-30 × 10^6 células en infusión IV estándar de solución salina estéril (balanceada)
   • Administración: Vía IV periférica con filtración de 150 μm y terapia de luz roja
   • Control de Calidad: Análisis de marcadores de superficie, esterilidad, [endotoxina, cariotipo registrado en laboratorio de banco de células certificado por la FDA - ACT]

   6.3 Trasplante de Microbiota Fecal (FMT)

   • Detección del Donante: Detección de patógenos, parásitos y virus; procesamiento GMP según FDA
   • Preparación: Microbiota intestinal humana congelada y estandarizada, entregada en hielo seco
   • Pre-tratamiento: Vancomicina oral durante 14 días, limpieza intestinal (MoviPrep), supresión ácida (Prilosec)
   • Dosis: Dosis inicial alta (oral/rectal), seguida de mantenimiento oral diario durante 7-8 semanas
   • Monitoreo: Síntomas GI y conductuales (GSRS, CARS, SRS, VABS-II)

   6.4 Dieta Cetogénica/Carnívora (Programa de Reinicio Carnívoro)

   • Dieta: Reinicio basado en alto contenido de grasa, bajo en carbohidratos y de origen animal; proporciones de macronutrientes para inducir un estado de cetosis (indicativo de quema de grasa y reducción de resistencia a la insulina)
   • Pruebas Sanguíneas Basales: Glucemia en ayunas, niveles de insulina en ayunas, hemoglobina A1c, perfil lipídico, cetonas en ayunas, hemograma completo, PCR y otras pruebas apropiadas
   • Monitoreo: Registros dietéticos, cetonas en sangre, evaluaciones nutricionales al menos trimestralmente
   • Apoyo: PMC, Gastroenterólogo, etc. Proveedor o dietista, controles de cumplimiento cerca del hogar del paciente
   • Repetición de pruebas de niveles sanguíneos a los 90-180 días
   • Seguridad: Monitoreo de alteraciones metabólicas, efectos secundarios GI
     

   6.5 Entrenamiento OT/PT

   • Programa: Módulos estandarizados de terapia ocupacional y física
   • Continuación de Esfuerzos Verbales, de Socialización y Educativos
   • Frecuencia: 2-3 sesiones/semana, metas individualizadas (seguimiento domiciliario posible)

7. Plan de Monitoreo de Seguridad

   • Monitoreo de Eventos Adversos: Continuo, con notificación inmediata de EAG
   • Reacciones a la Infusión: Monitoreo pre y post-infusión de cSVF/MSC autólogas
   • Seguridad Dietética: Evaluaciones y seguimiento metabólico y nutricional regulares
   • Seguridad de FMT: Exclusión de participantes de alto riesgo, monitoreo cercano de infecciones

8. Medidas de Resultado y Evaluación de Biomarcadores Medidas de Resultado Principales Herramientas de Evaluación / Marcadores Síntomas de TEA CARS, SRS, ABC, VABS-II; observación conductual, cambios en socialización y comunicación, Síntomas GI Escala de heces de Bristol; pruebas de manejo de bacterias de la flora intestinal, Metabólicos Glucosa en sangre cetonas, vitamina B6, dopamina, Inflamación Calprotectina fecal, IgA sérica, ESR / PCR Seguridad Registro de EA/EAG, monitoreo de laboratorio

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9. Plan de Análisis Estadístico

   • Análisis Primario: Seguridad (EA/EAG) por proveedor de intervención
   • Análisis Secundario: Cambio en escalas de síntomas y biomarcadores (ANCOVA, modelos mixtos)
   • Análisis Interino: Futilidad y seguridad a la mitad de la inscripción

10. Consideraciones Regulatorias y Éticas

    • Presentación de Ensayo Clínico a FDA/NIH: Para la aprobación del uso de cSVF, MSC y FMT
    • Aprobación del IRB: Aprobación del NIH/FDA o Junta de Revisión Institucional reconocida equivalente (GARM International Review Board)
    • Consentimiento Informado: Todos los participantes/tutores
    • Privacidad de Datos: Manejo de datos conforme a HIPAA