Pilotstudie for å undersøke målrettede metabolske veier som opprettholder trippel negativ brystkreft

Et av de anerkjente kjennetegnene til kreftceller er deregulert cellulær metabolisme, preget av økt metabolsk autonomi sammenlignet med ikke-transformerte celler. Tumorceller viser vanligvis en generell økning i glukosemetabolismen, assosiert med forbedret aerob glykolyse og redusert oksidativ fosforylering, ledsaget av et krav om en høy hastighet av protein-, nukleotid- og fettsyresyntese for å gi råmaterialene for celledeling. 13C-glukose er en ikke-radioaktiv stabil isotopsporer som har blitt mye brukt in vitro, in vivo og hos pasienter i en rekke sykdomsmiljøer for å studere glukose, aminosyre og lipidmetabolisme, ved steady state og etter intervensjon. [1,2-13C] glukose kan gi ytterligere informasjon om aktiviteten til den oksidative pentosefosfatveien kontra glykolyse. Administrering av intravenøs 13C-glukose er en praktisk og rimelig tilnærming til å analysere metabolomikken til humane kreftformer i deres opprinnelige mikromiljøer.

De metabolske avhengighetene til de ulike undertypene av brystkreft er dårlig forstått. Det er viktig at dybdeanalyser av in situ metabolske prosesser brukt av trippel-negative brystkreft (TNBCs) ved bruk av state-of-the-art in vivo [1,2-13C]-glukoseinfusjoner hos pasienter med TNBC har aldri blitt utført. I TNBC fører onkogen aktivering av sentrale signalveier til endret metabolsk programmering som resulterer i økt avhengighet av eksogene næringsstoffer som glukose og glutamin. Disse dataene antyder videre en hypotese om at TNBC-er kan bruke en cellulær mekanisme kalt makropinocytose for å innta og bryte ned interstitielt albumin for å akkumulere glutamin. Denne prosessen kan deretter utnyttes for terapeutisk gevinst gjennom forbedret opptak av celler som bruker makropinocytose for å møte deres metabolske behov.

I denne studien vil administrering av [1,2-13C]-glukose til pasienter med TNBC gjøres før pasienter gjennomgår en biopsi av brystkreften, samt blodprøvetaking som vil muliggjøre en grundig evaluering av glykolyse samt lipid- og aminosyremetabolisme av Joshua Rabinowitz, PhD, ved Princeton University som er en internasjonal ekspert på kreftmetabolomikk. RAS og PI3K pathway og andre genomiske endringer samt pathway aktiveringsstatus vil bli bestemt av neste generasjons sekvensering (NGS) og av revers phase protein array (RPPA), og vil være korrelert med de metabolske funnene, og begge vil bli vurdert i konteksten av pasientenes respons på standard preoperativ kjemoterapi.